Penicilina utilizada para tratar a un ser humano - Historia

Penicilina utilizada para tratar a un ser humano - Historia


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

(12/2/41) Por primera vez, se usó penicilina para tratar a un paciente humano. Infecciones tratadas con penicilina y se usó ampliamente durante la Segunda Guerra Mundial.

Descubrimiento y desarrollo de la penicilina

Designado el 19 de noviembre de 1999 en el Museo del Laboratorio Alexander Fleming en Londres, Reino Unido También reconocido en el Centro Nacional de Investigación de Utilización Agrícola del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos en Peoria, Illinois, y las cinco compañías farmacéuticas estadounidenses que contribuyeron a la investigación de la producción de penicilina durante la Segunda Guerra Mundial : Abbott Laboratories, Lederle Laboratories (ahora Pfizer, Inc.), Merck & amp Co., Inc., Chas. Pfizer & amp Co. Inc. (ahora Pfizer, Inc.) y E.R. Squibb & amp Sons (ahora Bristol-Myers Squibb Company).

La introducción de la penicilina en la década de 1940, que inició la era de los antibióticos, ha sido reconocida como uno de los mayores avances de la medicina terapéutica. El descubrimiento de la penicilina y el reconocimiento inicial de su potencial terapéutico ocurrió en el Reino Unido, pero, debido a la Segunda Guerra Mundial, Estados Unidos jugó el papel principal en el desarrollo de la producción a gran escala del fármaco, convirtiéndose así en una sustancia que salva vidas. en suministro limitado en un medicamento ampliamente disponible.

Contenido

El descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming

La penicilina anunció el comienzo de la era de los antibióticos. Antes de su introducción no existía un tratamiento eficaz para infecciones como neumonía, gonorrea o fiebre reumática. Los hospitales estaban llenos de personas con envenenamiento de la sangre contraído por un corte o un rasguño, y los médicos no podían hacer mucho por ellos más que esperar y tener esperanza.

Los antibióticos son compuestos producidos por bacterias y hongos que son capaces de matar o inhibir especies microbianas competidoras. Este fenómeno se conoce desde hace mucho tiempo y puede explicar por qué los antiguos egipcios tenían la práctica de aplicar una cataplasma de pan mohoso a las heridas infectadas. Pero no fue hasta 1928 cuando Alexander Fleming, profesor de bacteriología en el Hospital St. Mary de Londres, descubrió la penicilina, el primer antibiótico verdadero.

Al regresar de las vacaciones el 3 de septiembre de 1928, Fleming comenzó a clasificar placas de Petri que contenían colonias de Staphylococcus, bacterias que causan furúnculos, dolor de garganta y abscesos. Notó algo inusual en un plato. Estaba salpicado de colonias, a excepción de un área donde estaba creciendo una mancha de moho. La zona inmediatamente alrededor del moho —que luego se identificó como una cepa poco común de Penicillium notatum— estaba clara, como si el moho hubiera secretado algo que inhibiera el crecimiento bacteriano.

Fleming descubrió que su "jugo de moho" era capaz de matar una amplia gama de bacterias dañinas, como estreptococos, meningococos y el bacilo de la difteria. Luego puso a sus asistentes, Stuart Craddock y Frederick Ridley, la difícil tarea de aislar la penicilina pura del jugo del moho. Resultó ser muy inestable y solo pudieron preparar soluciones de material crudo para trabajar. Fleming publicó sus hallazgos en el British Journal of Experimental Pathology en junio de 1929, con solo una referencia pasajera a los posibles beneficios terapéuticos de la penicilina. En esta etapa, parecía que su principal aplicación sería aislar bacterias insensibles a la penicilina de bacterias sensibles a la penicilina en un cultivo mixto. Esto al menos fue de beneficio práctico para los bacteriólogos y mantuvo el interés en la penicilina. Otros, incluido Harold Raistrick, profesor de bioquímica en la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, intentaron purificar la penicilina pero fracasaron.

Investigación sobre penicilina en la Universidad de Oxford

Howard Florey, Ernst Chain y sus colegas de la Escuela de Patología Sir William Dunn de la Universidad de Oxford convirtieron la penicilina de una curiosidad de laboratorio en un fármaco que salva vidas. Su trabajo sobre la purificación y la química de la penicilina comenzó en serio en 1939, justo cuando las condiciones de la guerra comenzaban a hacer que la investigación fuera especialmente difícil. Para llevar a cabo un programa de experimentos con animales y ensayos clínicos, el equipo necesitaba procesar hasta 500 litros por semana de filtrado de moho. Comenzaron a cultivarlo en una extraña variedad de recipientes de cultivo, como baños, orinales, bidones de leche y latas de comida. Posteriormente, se diseñó un recipiente de fermentación personalizado para facilitar la extracción y, para ahorrar espacio, renovar el caldo debajo de la superficie del molde. Se contrató a un equipo de "muchachas con penicilina", a £ 2 por semana, para inocular y cuidar en general la fermentación. En efecto, el laboratorio de Oxford se estaba convirtiendo en una fábrica de penicilina.

Mientras tanto, el bioquímico Norman Heatley extrajo penicilina de enormes volúmenes de filtrado que salían de la línea de producción extrayéndola en acetato de amilo y luego de nuevo en agua, utilizando un sistema de contracorriente. Edward Abraham, otro bioquímico que fue contratado para ayudar a acelerar la producción, luego utilizó la técnica recién descubierta de cromatografía en columna de alúmina para eliminar las impurezas de la penicilina antes de los ensayos clínicos.

En 1940, Florey llevó a cabo experimentos vitales que demostraron que la penicilina podía proteger a los ratones contra la infección por estreptococos mortales. Luego, el 12 de febrero de 1941, un policía de 43 años, Albert Alexander, se convirtió en el primer receptor de la penicilina Oxford. Se había rascado un lado de la boca mientras podaba rosas y había desarrollado una infección potencialmente mortal con enormes abscesos que le afectaban los ojos, la cara y los pulmones. Se inyectó penicilina y en unos días se recuperó notablemente. Pero se acabaron los suministros de la droga y murió unos días después. Sin embargo, se obtuvieron mejores resultados con otros pacientes y pronto hubo planes para hacer que la penicilina estuviera disponible para las tropas británicas en el campo de batalla.

Las condiciones de la guerra dificultaron la producción industrial de penicilina. Varias empresas británicas, incluidas Glaxo (ahora GlaxoSmithKline) y Kemball Bishop, una empresa londinense que luego compró Pfizer, aceptaron el desafío.

Producción de penicilina en los Estados Unidos durante la Segunda Guerra Mundial

Se necesitarían cantidades sustanciales de penicilina para los extensos ensayos clínicos que se requieren para confirmar la promesa de los primeros resultados y para proporcionar suministros adecuados del fármaco para uso terapéutico si cumpliera con su potencial. Florey reconoció que la producción a gran escala de penicilina probablemente estaba fuera de discusión en Gran Bretaña, donde la industria química estaba completamente absorbida en el esfuerzo bélico. Con el apoyo de la Fundación Rockefeller, Florey y su colega Norman Heatley viajaron a los Estados Unidos en el verano de 1941 para ver si podían interesar a la industria farmacéutica estadounidense en el esfuerzo por producir penicilina a gran escala.

El fisiólogo de Yale John Fulton ayudó a poner a sus colegas británicos en contacto con personas que podrían ayudarlos en su objetivo. Fueron remitidos a Robert Thom del Departamento de Agricultura, un micólogo destacado y autoridad en el moho Penicillium, y finalmente al Laboratorio de Investigación Regional del Norte (NRRL) del Departamento en Peoria, Illinois, debido a la experiencia de su División de Fermentación. Este contacto resultó ser crucial para el éxito del proyecto, ya que el NRRL fue un contribuyente clave de las innovaciones que hicieron posible la producción a gran escala de penicilina.

Aumento del rendimiento de penicilina

Orville May, Director del NRRL, acordó que el Laboratorio emprenda un programa vigoroso para aumentar los rendimientos de penicilina bajo la dirección de Robert Coghill, Jefe de la División de Fermentación. Se acordó que Heatley permanecería en Peoria para compartir su experiencia con sus colegas estadounidenses. En unas pocas semanas, Andrew Moyer descubrió que podía aumentar significativamente el rendimiento de penicilina sustituyendo la sacarosa por lactosa utilizada por el equipo de Oxford en su medio de cultivo. Poco después, Moyer hizo el descubrimiento aún más importante de que la adición de licor de maceración de maíz al medio de fermentación producía un aumento de diez veces en el rendimiento. El licor de remojo de maíz era un subproducto del proceso de molienda en húmedo del maíz, y el NRRL, en un intento por encontrarle un uso, lo probó en prácticamente todo su trabajo de fermentación. Más tarde, el laboratorio de Peoria aumentó aún más el rendimiento de penicilina mediante la adición de precursores de penicilina, como el ácido fenilacético, al medio de fermentación.

Se reconoció que el método del grupo de Oxford para hacer crecer el moho en la superficie de un medio nutritivo era ineficaz y que el crecimiento en cultivo sumergido sería un proceso superior. En la fermentación de cultivos sumergidos, el moho se hace crecer en tanques grandes en una mezcla constantemente agitada y aireada, en lugar de solo en la superficie del medio. El cultivo de Penicillium de Florey, sin embargo, produjo solo trazas de penicilina cuando se cultivó en cultivo sumergido. Bajo la dirección de Kenneth Raper, el personal del NRRL examinó varias cepas de Penicillium y encontró una que producía rendimientos aceptables de penicilina en cultivo sumergido.

Pronto se puso en marcha una búsqueda global de mejores cepas productoras de penicilina, y se enviaron muestras de suelo al NRRL de todo el mundo. Irónicamente, la variedad más productiva provino de un melón mohoso de un mercado de frutas de Peoria. Se produjo un mutante más productivo de la denominada cepa melón con el uso de rayos X en la Carnegie Institution. Cuando esta cepa se expuso a la radiación ultravioleta en la Universidad de Wisconsin, su productividad aumentó aún más.

Las empresas farmacéuticas estadounidenses apoyan la producción

Mientras Norman Heatley permanecía en Peoria ayudando al personal de NRRL a iniciar el trabajo con la penicilina, Howard Florey visitó varias compañías farmacéuticas para tratar de interesarlas en el medicamento. Aunque Florey se sintió decepcionado por los resultados inmediatos de su viaje, tres de las empresas (Merck, Squibb y Lilly) habían realizado algunas investigaciones sobre la penicilina antes de la llegada de Florey y Pfizer parecía estar a punto de investigar también la droga. En ese momento, sin embargo, la promesa de la penicilina todavía se basaba en ensayos clínicos limitados.

A continuación, Florey visitó a su viejo amigo Alfred Newton Richards, entonces vicepresidente de asuntos médicos de la Universidad de Pensilvania. Más importante aún, Richards fue presidente del Comité de Investigación Médica (CMR) de la Oficina de Investigación Científica y Desarrollo (OSRD). El OSRD se había creado en junio de 1941 para asegurar que se prestara la atención adecuada a la investigación sobre problemas científicos y médicos relacionados con la defensa nacional. Richards tenía un gran respeto por Florey y confiaba en su juicio sobre el valor potencial de la penicilina. Se acercó a las cuatro firmas farmacéuticas que Florey indicó que habían mostrado cierto interés en la droga (Merck, Squibb, Lilly y Pfizer) y les informó que estarían al servicio del interés nacional si emprendían la producción de penicilina y que podría haber apoyo de las autoridades federales. Gobierno.

Richards convocó una reunión en Washington, D.C., el 8 de octubre de 1941, para intercambiar información sobre la investigación de la empresa y el gobierno y planificar un programa de investigación colaborativa para acelerar la producción de penicilina. Además de los representantes del CMR, el Consejo Nacional de Investigación y el Departamento de Agricultura de EE. UU., Los participantes incluyeron a los directores de investigación Randolph T. Major de Merck George A. Harrop del Instituto Squibb de Investigación Médica Jasper Kane de Pfizer e Y. SubbaRow de Lederle . La siguiente conferencia sobre penicilina CMR, celebrada en Nueva York en diciembre, diez días después de la entrada de Pearl Harbor y Estados Unidos en la Segunda Guerra Mundial, fue más decisiva. En esta reunión, a la que asistieron los jefes de Merck, Squibb, Pfizer y Lederle, así como los directores de investigación de la compañía, el informe de Robert Coghill sobre el éxito en el NRRL con licor de maceración de maíz fue alentador para los líderes de la industria presentes.

Como recordó Coghill más tarde, George W. Merck, que se había mostrado pesimista sobre la posibilidad de producir cantidades adecuadas de penicilina dadas las limitaciones de las técnicas de fermentación y los rendimientos disponibles, & quot. Inmediatamente habló, diciendo que si estos resultados podían ser confirmados en sus laboratorios, era posible producir el kilo de material para Florey, ¡y la industria lo haría! ''. Se acordó que, aunque las empresas llevarían a cabo sus actividades de investigación de forma independiente, mantendrían al CMR informado de los desarrollos, y el Comité podría hacer que la información esté más disponible (con el permiso de la empresa involucrada) si se considerara de interés público. .

Aunque existía cierta preocupación de que las inversiones en los procesos de fermentación se desperdiciaran si se desarrollaba una síntesis de penicilina comercialmente viable, otras empresas también comenzaron a mostrar interés en el fármaco. Algunas empresas elaboraron acuerdos de colaboración propios (por ejemplo, Merck y Squibb en febrero de 1942, a los que se unió Pfizer en septiembre). La planta piloto de Merck continuó produciendo varios cientos de litros de cultivo de penicilina por semana utilizando tanto matraces como bandejas, y en diciembre, Heatley se unió al personal de investigación de Merck durante varios meses, donde introdujo el método de ensayo de penicilina con placa de taza Oxford, que pronto se convirtió en un método estándar en toda la industria. En marzo de 1942 se había producido suficiente penicilina bajo los auspicios del OSRD para tratar al primer paciente (la Sra. Ann Miller, en New Haven, Connecticut). En junio de 1942 se trataron diez casos más, todos con penicilina suministrada por Merck & amp Co., Inc.

Aumento de la producción de penicilina

Las empresas farmacéuticas y químicas desempeñaron un papel especialmente importante en la solución de los problemas inherentes al escalado de la fermentación sumergida desde una planta piloto a una escala de fabricación. A medida que aumentó la escala de producción, los científicos de Merck, Pfizer, Squibb y otras empresas se enfrentaron a nuevos desafíos de ingeniería. John L. Smith de Pfizer capturó la complejidad y la incertidumbre que enfrentan estas empresas durante el proceso de ampliación: "El molde es tan temperamental como un cantante de ópera, los rendimientos son bajos, el aislamiento es difícil, la extracción es un asesinato, la purificación invita al desastre, y el ensayo no es satisfactorio.

Debido a que la penicilina necesita aire para crecer, airear la mezcla de fermentación en tanques profundos presentó un problema. Cuando se utilizó licor de maceración de maíz como medio de cultivo, el burbujeo de aire estéril a través de la mezcla provocó una fuerte formación de espuma. Squibb resolvió este problema introduciendo monoricinolato de glicerilo como agente antiespumante. La fermentación sumergida también requirió el diseño de nuevos sistemas de enfriamiento para las cubas y una nueva tecnología de mezcla para remover la mezcla de penicilina de manera eficiente.

Lilly tuvo un éxito especial en hacer que el molde sintetizara nuevos tipos de penicilina alimentando precursores de diferente estructura. Una vez que se completó la fermentación, la recuperación también fue difícil, ya que dos tercios de la penicilina presente podrían perderse durante la purificación debido a su inestabilidad y sensibilidad al calor. La extracción se realizó a bajas temperaturas. Los métodos de liofilización al vacío dieron finalmente los mejores resultados en la purificación de la penicilina hasta una forma final estable, estéril y utilizable.

Los pasos de fermentación, recuperación y purificación y envasado rápidamente cedieron a los esfuerzos cooperativos de los científicos e ingenieros químicos que trabajaban en la producción piloto de penicilina. El 1 de marzo de 1944, Pfizer abrió la primera planta comercial para la producción a gran escala de penicilina por cultivo sumergido en Brooklyn, Nueva York.

Mientras tanto, los estudios clínicos en los sectores militar y civil confirmaban la promesa terapéutica de la penicilina. Se demostró que el fármaco es eficaz en el tratamiento de una amplia variedad de infecciones, incluidas las infecciones estreptocócicas, estafilocócicas y gonocócicas. El ejército de los Estados Unidos estableció el valor de la penicilina en el tratamiento de infecciones quirúrgicas y de heridas. Los estudios clínicos también demostraron su eficacia contra la sífilis y, en 1944, era el tratamiento principal para esta enfermedad en las fuerzas armadas de Gran Bretaña y Estados Unidos.

Penicilina, Segunda Guerra Mundial y producción comercial

El valor cada vez más obvio de la penicilina en el esfuerzo de guerra llevó a la Junta de Producción de Guerra (WPB) en 1943 a asumir la responsabilidad del aumento de la producción de la droga. El WPB investigó a más de 175 empresas antes de seleccionar 21 para participar en un programa de penicilina bajo la dirección de Albert Elder, además de Lederle, Merck, Pfizer y Squibb, Abbott Laboratories (que también había estado entre los principales productores de suministros clínicos de penicilina para mediados de 1943) fue una de las primeras empresas en comenzar la producción a gran escala. Estas empresas recibieron la máxima prioridad en los materiales de construcción y otros suministros necesarios para cumplir con los objetivos de producción. El WPB controló la disposición de toda la penicilina producida.

Uno de los principales objetivos era tener un suministro adecuado de la droga a mano para la invasión propuesta del Día D a Europa. Los sentimientos de patriotismo en tiempos de guerra estimularon enormemente el trabajo sobre la penicilina en el Reino Unido y los Estados Unidos. Por ejemplo, Albert Elder escribió a los fabricantes en 1943: "Se le insta a que le diga a todos los trabajadores de su planta que la penicilina producida hoy salvará la vida de alguien en unos pocos días o curará la enfermedad de alguien ahora incapacitado". ¡Ponga lemas en su planta! Coloque los avisos en los sobres de pago. Cree entusiasmo por el trabajo hasta el trabajador más bajo de su planta. & Quot

A medida que la publicidad sobre esta nueva "droga milagrosa" comenzó a llegar al público, la demanda de penicilina aumentó. Pero los suministros al principio eran limitados y se dio prioridad al uso militar.

El Dr. Chester Keefer de Boston, presidente del Comité de Quimioterapia del Consejo Nacional de Investigación, tenía la nada envidiable tarea de racionar los suministros de la droga para uso civil. Keefer tuvo que restringir el uso de la droga a los casos en que otros métodos de tratamiento habían fallado. Parte de su trabajo también consistía en recopilar información clínica detallada sobre el uso del fármaco para poder desarrollar una comprensión más completa de su potencial y limitaciones. No es de extrañar que Keefer se sintiera asediado por peticiones de penicilina. Un relato de un periódico del New York Herald Tribune del 17 de octubre de 1943 decía: "Muchos laicos (esposos, esposas, padres, hermanos, hermanas, amigos) le ruegan al Dr. Keefer que les dé penicilina. En todos los casos, se le pide al peticionario que disponga que el médico encargado le envíe un expediente completo sobre el estado del paciente.Cuando se recibe esto, la decisión se toma sobre una base médica, no emocional ''.

Afortunadamente, la producción de penicilina comenzó a aumentar drásticamente a principios de 1944. La producción de la droga en los Estados Unidos saltó de 21 mil millones de unidades en 1943 a 1,663 mil millones de unidades en 1944, a más de 6,8 billones de unidades en 1945, y las técnicas de fabricación habían cambiado en escala y sofisticación desde frascos de un litro con menos del 1% de rendimiento hasta tanques de 10,000 galones con un rendimiento del 80-90%. El gobierno estadounidense finalmente pudo eliminar todas las restricciones sobre su disponibilidad y, a partir del 15 de marzo de 1945, la penicilina se distribuyó a través de los canales habituales y estaba disponible para el consumidor en la farmacia de su esquina.

En 1949, la producción anual de penicilina en los Estados Unidos era de 133 229 mil millones de unidades, y el precio había bajado de veinte dólares por 100.000 unidades en 1943 a menos de diez centavos. La mayoría de las empresas británicas se trasladaron a la producción de penicilina por fermentación profunda en tanques, pionera en los Estados Unidos, después del final de la guerra para satisfacer las necesidades civiles. En el Reino Unido, la penicilina se puso a la venta por primera vez al público en general, como medicamento solo con receta, el 1 de junio de 1946.

En Gran Bretaña, Chain y Abraham continuaron trabajando en la estructura de la molécula de penicilina, con la ayuda del trabajo cristalográfico de rayos X de Dorothy Hodgkin, también en Oxford. La característica única de la estructura, que finalmente se estableció en 1945, es el anillo betalactámico altamente lábil de cuatro miembros, fusionado a un anillo de tiazolidina. En el mismo año, Alexander Fleming, Howard Florey y Ernst Chain recibieron el Premio Nobel por su investigación sobre la penicilina.

Los esfuerzos cooperativos de químicos, ingenieros químicos, microbiólogos, micólogos, agencias gubernamentales y fabricantes de productos químicos y farmacéuticos estadounidenses fueron iguales al desafío planteado por Howard Florey y Norman Heatley en 1941. Como observó Florey en 1949, "un tributo demasiado alto no puede Se pagará a la empresa y la energía con la que las empresas manufactureras estadounidenses abordaron la producción a gran escala de la droga. Si no hubiera sido por sus esfuerzos, ciertamente no habría habido suficiente penicilina para el Día D en Normandía en 1944 para tratar todas las víctimas graves, tanto británicas como estadounidenses ''.


¿Cómo actúan las penicilinas?

Las penicilinas son un grupo de medicamentos antibacterianos que atacan una amplia gama de bacterias. Fueron los primeros medicamentos de este tipo que utilizaron los médicos. El descubrimiento y la fabricación de penicilinas han cambiado el rostro de la medicina, ya que estos fármacos han salvado millones de vidas.

Penicillium los hongos son la fuente de penicilina, que las personas pueden tomar por vía oral o mediante inyección.

En la actualidad, personas de todo el mundo utilizan ampliamente las penicilinas para tratar infecciones y enfermedades.

  • Las penicilinas fueron el primer antibiótico que usaron los médicos.
  • Hay varios antibióticos en la clase de penicilina.
  • Los expertos atribuyen a Alexander Fleming el descubrimiento de las penicilinas.
  • La penicilina actúa interfiriendo con las paredes celulares de las bacterias.
  • Menos del 1 por ciento de las personas son peligrosamente alérgicas a la penicilina.

Los fármacos de la clase de la penicilina funcionan al reventar indirectamente las paredes de las células bacterianas. Lo hacen actuando directamente sobre los peptidoglicanos, que desempeñan un papel estructural esencial en las células bacterianas.

Los peptidoglicanos crean una estructura en forma de malla alrededor de la membrana plasmática de las células bacterianas, lo que aumenta la fuerza de las paredes celulares y evita que los fluidos externos y las partículas ingresen a la célula.

Cuando una bacteria se multiplica, se abren pequeños agujeros en sus paredes celulares a medida que las células se dividen. Los peptidoglicanos recién producidos luego llenan estos agujeros para reconstruir las paredes.

Las penicilinas bloquean los struts proteicos que unen a los peptidoglicanos. Esto evita que la bacteria cierre los agujeros en sus paredes celulares.

Como la concentración de agua del fluido circundante es más alta que la del interior de la bacteria, el agua se precipita a través de los orificios hacia la célula y la bacteria estalla.

La gente generalmente atribuye el descubrimiento de las penicilinas a Alexander Fleming. La historia cuenta que regresó a su laboratorio un día de septiembre de 1928 para encontrar una placa de Petri que contenía Estafilococo bacterias con su tapa ya no en su lugar.

El plato se había contaminado con un moho azul verdoso llamado Penicillium notatum. Fleming notó que había un anillo transparente alrededor del moho donde las bacterias no habían podido crecer.

Al descubrir este molde y reconocer su uso, Fleming puso las ruedas en movimiento para crear uno de los medicamentos más útiles en la historia médica.

En marzo de 1942, Anne Miller se convirtió en la primera civil en recibir un tratamiento exitoso con penicilina. Ella evitó por poco la muerte después de una infección grave después de un aborto espontáneo.

Aunque Fleming descubrió técnicamente el primer antibiótico, los científicos tuvieron que trabajar mucho antes de que las penicilinas pudieran estar disponibles para uso general.

Los científicos con un laboratorio superior y un conocimiento más profundo de la química que Fleming llevaron a cabo la mayor parte del trabajo. Howard Florey, Norman Heatley y Ernst Chain realizaron los primeros estudios en profundidad y enfocados sobre la droga.

En el discurso de aceptación del Premio Nobel de Fleming, advirtió que el uso excesivo de penicilinas podría, algún día, conducir a la resistencia bacteriana. Desde entonces, esto se ha convertido en un problema.

Contrariamente a la opinión popular, no es la persona la que desarrolla resistencia a las penicilinas sino la propia bacteria.

Las bacterias existen desde hace miles de millones de años. Durante este tiempo, han soportado entornos extremos y, como resultado, son altamente adaptables. También se regeneran muy rápidamente, lo que hace posibles cambios genéticos relativamente rápidos en una población.

Hay tres formas comunes en las que las bacterias pueden desarrollar inmunidad a la penicilina:


Desarrollos de penicilina

Aunque la penicilina en sí tiene un espectro de actividad estrecho, prácticamente todos los antibióticos descubiertos o desarrollados después de la penicilina le deben su existencia. No solo la subclase penam de antibióticos beta-lactámicos proviene directamente de este primer "fármaco milagroso", sino que el descubrimiento de la penicilina también encendió el deseo de los científicos de encontrar y / o desarrollar otros antibióticos (el primero de los cuales fue la estreptomicina , que curó eficazmente la tuberculosis [13]). La subclase penam, que es el grupo de antibióticos más utilizado [14], consiste en penicilina y sus derivados, todos los cuales terminan en “cillin” y poseen una estructura central de anillo Beta-Lactam. Los penams se pueden dividir en dos campos: antibióticos de espectro extendido y de espectro estrecho. Los penams de espectro extendido incluyen amoxicilina, ampicilina y mezlocilina, entre otros, y como sugiere su nombre, estos antibióticos actúan contra una amplia gama de bacterias. Algunos penams de espectro extendido (llamados penicilinas antipseudomonas) incluso resultaron útiles contra células bacterianas gramnegativas, incluidas pipericilina, carbenicilina y ticarcilina. [15]

Los antibióticos de espectro estrecho, por otro lado, actúan sobre un grupo de bacterias más pequeño y específico. Los fármacos de espectro estrecho se pueden dividir en los que son sensibles a la B-lactamasa (por ejemplo, bencilpenicilina, azidocilina) y los que son resistentes a la B-lactamasa. B- Lactamasa es una enzima que muchas bacterias comenzaron a producir como un medio para resistir los antibióticos B-Lactama. Luego se desarrollaron nuevos antibióticos, el conjunto resistente a la B-lactamasa, para combatir la resistencia de las bacterias a la penicilina y los medicamentos similares a la penicilina. Los antibióticos que son resistentes a la enzima B-lactamasa y, por lo tanto, pueden matar bacterias que los otros penams no pueden, incluyen oxicilina, flucloxicilina y meticilina; sin embargo, solo dos años después de que la meticilina llegara al mercado, las cepas de Staphylococcus aureus comenzaron a mostrar signos de resistencia a eso. Ahora, el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) se ha convertido en una de las infecciones más temidas en hospitales y campos deportivos.


Anafilaxia

La documentación o el informe de alergias a menudo se vuelve inexacto y muchos pacientes pueden informar que tienen alergia a un antibiótico, mientras que de hecho pueden haber experimentado efectos de la infección, como fiebre y diarrea. Si un paciente ha mostrado signos de una verdadera reacción alérgica, la reexposición a la penicilina o antibióticos relacionados puede desencadenar una anafilaxia potencialmente mortal. Se ha estimado que hasta el 60% de los pacientes alérgicos a la penicilina experimentarán otro evento alérgico si se les administra nuevamente el medicamento. Sin embargo, nuevos datos sugieren que esta tasa es inferior al 2%. Los investigadores analizaron datos de más de 3 millones de pacientes en la base de datos de investigación de práctica general del Reino Unido, que habían recibido al menos una receta de penicilina. De este grupo, 6212 (0,18%) pacientes habían experimentado una reacción de tipo alérgico después de su prescripción inicial de penicilina. Aunque estos pacientes tenían 19 veces menos probabilidades que otros de recibir una prescripción repetida de penicilina, el porcentaje de pacientes alérgicos que recibieron tales prescripciones fue alto (48,5%). Con el uso repetido de penicilina, las personas alérgicas tenían 11,2 veces más probabilidades que otras de experimentar un evento alérgico. A pesar de esta diferencia relativa, se informó que el riesgo absoluto de tales eventos en el grupo alérgico a la penicilina era solo del 1,89%. Por lo tanto, el manejo de un evento de este tipo debe centrarse en la conciencia para evitar la reexposición, el conocimiento de los signos y síntomas iniciales como sibilancias, mareos, dificultad para hablar, pulso rápido o más débil, piel azul, labios y lechos ungueales. diarrea, náuseas y vómitos junto con asistencia médica de urgencia y tratamiento farmacológico para hacer frente a la situación, en particular corticosteroides [3,4].

Además, debemos estar alerta con respecto al uso de varios productos combinados que contienen penicilina. Pueden ocurrir errores graves de medicación cuando los médicos recetan estos medicamentos (a menudo por nombre de marca) y no reconocen que contienen penicilina.


La historia de la penicilina

A veces doy por sentado los antibióticos. Como médico, he recetado miles de tratamientos con antibióticos a lo largo de mi carrera. Yo también he tomado muchos cursos, y es casi seguro que me salvaron la vida cuando me perforé el apéndice cuando tenía veintitantos años.

Los antibióticos son nuestras armas más poderosas contra las enfermedades y son un factor importante en nuestra calidad de vida en constante mejora y en el aumento de la esperanza de vida. Sin embargo, los tiempos están cambiando y la amenaza de la resistencia a los antibióticos ahora se cierne sobre nuestras cabezas. El número en rápida expansión de infecciones bacterianas que están desarrollando cepas resistentes a los antibióticos aparece con frecuencia en las noticias, y existe la preocupación de que estemos al borde de un apocalipsis de los antibióticos. ¿Vamos a volver a la era anterior a los antibióticos y, de ser así, qué debemos esperar?

La vida antes de los antibióticos

La infección ha sido el flagelo de la humanidad a lo largo de toda su historia. Antes de la llegada de los antibióticos, el corte o la herida más simple podía ser fatal, y cualquier forma de cirugía era muy arriesgada. Las madres y los niños comúnmente murieron de infecciones postnatales después del parto, y las tasas de mortalidad son ahora aproximadamente 50 veces más bajas que en la década de 1920.

En el siglo XIX, la tuberculosis causó casi el 25% de todas las muertes. Las mejoras en las medidas de saneamiento y salud pública redujeron esta cifra drásticamente en la década de 1900, pero todavía no había cura en la era anterior a los antibióticos. De hecho, el único tratamiento para la tuberculosis en ese momento era un viaje al campo para tomar un poco de aire fresco. Incluso las enfermedades de transmisión sexual, la mayoría de las cuales son tan fáciles de tratar hoy en día, eran mortales y, a menudo, causaban una terrible desfiguración a quienes las padecían.

Sin embargo, todo esto cambió en 1928, con el trabajo pionero de Sir Alexander Fleming y el de Sir Howard Florey, Sir Ernst Boris Chain y Norman Heatley después de él.

El descubrimiento de Fleming

En 1928, un bacteriólogo llamado Alexander Fleming trabajaba en el departamento de inoculación del Hospital St. Mary. Había estado de vacaciones de verano en Escocia y regresó para encontrar una mesa de laboratorio desordenada con un Estafilococo placa de cultivo que ha sido contaminada con un moho. Inicialmente, pensó que esto era solo un experimento estropeado, pero al inspeccionarlo más de cerca, notó que no crecía ninguna bacteria cerca del moho. El moho había creado un círculo libre de bacterias a su alrededor.

Penicillium spp. creciendo en una variedad de placas de Petri (Imagen utilizada con licencia de Shutterstock)

Fleming realizó más pruebas y descubrió que otras bacterias morían al exponerse al moho, incluso algunas de las bacterias patógenas más peligrosas. El molde, conocido como Penicillium notatum, parecía contener un factor que inhibía el crecimiento de bacterias. Más tarde escribió sobre su descubrimiento:

“Cuando me desperté poco después del amanecer del 28 de septiembre de 1928, ciertamente no planeaba revolucionar toda la medicina descubriendo el primer antibiótico o asesino de bacterias del mundo. Pero supongo que eso fue exactamente lo que hice ".

Fleming pasó a realizar muchos más experimentos utilizando el molde y nombró la sustancia producida por él "penicilina". Sin embargo, nunca lograría extraer y purificar la sustancia, y en 1931 dejó de estudiarla.

Sir Alexander Fleming en su laboratorio del St. Mary's Hospital de Londres

Cadena y Florey

Afortunadamente, la historia no terminó ahí y dos investigadores de la Universidad de Oxford, Sir Howard Florey y Sir Ernst Boris Chain, mientras planificaban un proyecto de investigación sobre sustancias naturales que matan bacterias, desenterraron los artículos de Fleming de 10 años antes. Juntos, los dos científicos decidieron investigar las propiedades antibacterianas de la sustancia penicilina que había descubierto Fleming.

Se pusieron a trabajar para resolver los problemas químicos de extracción y purificación que Fleming no había podido superar y encontraron una manera de producir una serie de extractos fluidos que contienen penicilina cruda con la ayuda de un joven bioquímico llamado Norman Heatley. En el verano de 1940, diseñaron un experimento en el que un grupo de 50 ratones fueron infectados con el mortífero Estreptococo bacterias. La mitad de los ratones recibieron penicilina y la otra mitad se quedó sola para combatir la infección. Aquellos que recibieron la penicilina vivieron y estaban sanos, mientras que todos los que recibieron la Estreptococo solo murió de la infección.

Tan prometedores como los resultados de este experimento fueron que la penicilina siempre perdía potencia cuando se intentaba purificar lo suficiente para que fuera adecuada para su uso en humanos. El primer paciente al que se le hizo la prueba con penicilina fue un agente de policía de Oxford de 48 años en septiembre de 1940 llamado Albert Alexander. Había sufrido un rasguño en la cara por un rosal y se había infectado. Alexander se sintió abrumado por la sepsis y no respondía a las sulfonamidas que se usaban comúnmente en ese momento. Al enterarse del caso, Florey y Chain preguntaron a los médicos que trataban a Alexander si podían probar la penicilina. Después de cinco días de inyecciones, Alexander comenzó a recuperarse, pero desafortunadamente, los suministros de penicilina se agotaron antes de que la infección pudiera erradicarse por completo, y sin el antibiótico que le salvó la vida, la condición de Alexander se deterioró nuevamente y lamentablemente murió.

El arma secreta de la Segunda Guerra Mundial

Ahora se sabía que la penicilina podía curar las infecciones bacterianas, pero el mayor obstáculo era encontrar una forma de producir suficiente. En este punto, se necesitaron más de 2.000 litros de cultivo de moho para obtener suficiente penicilina para tratar un solo caso de sepsis en una persona.

En ese momento, la Segunda Guerra Mundial estaba en pleno apogeo y había una enorme necesidad de antibióticos tanto para los soldados como para los civiles. Chain y Florey se dieron cuenta de que la penicilina podría tener un efecto sobre el resultado de la guerra y buscaron una solución al problema de la producción en masa. Florey viajaría a los EE. UU. Con Heatley con muestras de penicilina y solicitaría su ayuda a las grandes compañías farmacéuticas.

En 1943, un bacteriólogo que trabajaba en un laboratorio en Peoria, Illinois, descubrió un moho dorado que crecía en un melón cantalupo. Este era un molde diferente del Penicillium familia llamada Penicillium Chrysogenum. Se llevaron a cabo una serie de experimentos sobre el moho, y se descubrió que si se exponía a los rayos X se generaba una cepa mutante que podía producir 1000 veces más penicilina que Penicillium notatum.

La última pieza del rompecabezas estaba en su lugar y finalmente fue posible la producción en masa de penicilina. A fines de 1943, se producían mensualmente cientos de millones de unidades de penicilina pura. El impacto en la guerra fue enorme. Por primera vez en la historia, la principal causa de muerte en una guerra no fue la infección. Al final de la guerra, la producción en masa se estaba produciendo en varios laboratorios tanto en los EE. UU. Como en el Reino Unido, y la penicilina ahora estaba disponible en todo el mundo y estaba salvando vidas en todas partes.

Un técnico que preparaba penicilina en 1943.

En una entrevista con The New York Times en 1945, Alexander Fleming advirtió que el mal uso de la penicilina podría resultar en el desarrollo de bacterias resistentes a los antibióticos. Como predijo, las primeras cepas resistentes aparecerían a mediados de la década de 1950. Con el tiempo, se producirían nuevos tipos de antibióticos y un número creciente de infecciones se volverían tratables, pero no se han descubierto nuevos antibióticos desde la década de 1980. Parece cada vez más probable que cada vez más de nosotros seamos afectados por cepas resistentes de bacterias a medida que avanza el tiempo.

Los médicos están ahora bajo una enorme presión para no recetar antibióticos en exceso y empeorar la situación, y las actitudes están cambiando. Todos podemos ayudar también en la batalla contra la resistencia, siguiendo los consejos del médico y terminando los ciclos de antibióticos que nos recetan y no pidiendo antibióticos cuando tenemos un resfriado o gripe.

Sin embargo, no se pierde toda esperanza, y la humanidad es ingeniosa e ingeniosa. Quizás pronto se encuentre un antibiótico nuevo, aún por descubrir. La respuesta puede incluso estar en el descubrimiento de diferentes compuestos antibióticos, y se están llevando a cabo investigaciones prometedoras que analizan sustancias antibacterianas basadas en insectos y nanotecnología.


Penicilina utilizada para tratar a un ser humano - Historia

Después de poco más de 75 años de uso clínico de la penicilina, el mundo puede ver que su impacto fue inmediato y profundo. En 1928, un acontecimiento fortuito en el laboratorio de Alexander Fleming en Londres cambió el curso de la medicina. Sin embargo, la purificación y el primer uso clínico de la penicilina llevarían más de una década.La cooperación sin precedentes entre Estados Unidos y Gran Bretaña para producir penicilina fue increíblemente exitosa en 1943. Este éxito eclipsó los esfuerzos para producir penicilina durante la Segunda Guerra Mundial en Europa, particularmente en los Países Bajos. La información sobre estos esfuerzos, disponible solo en los últimos 10 a 15 años, proporciona nuevos conocimientos sobre la historia del primer antibiótico. Los investigadores de los Países Bajos produjeron penicilina utilizando sus propios métodos de producción y la comercializaron en 1946, lo que finalmente aumentó el suministro de penicilina y disminuyó el precio. La inusual serendipia involucrada en el descubrimiento de la penicilina demuestra las dificultades para encontrar nuevos antibióticos y debería recordarles a los profesionales de la salud que deben manejar de manera experta estos extraordinarios medicamentos.

Según la hematóloga y biógrafa británica Gwyn Macfarlane, el descubrimiento de la penicilina fue "una serie de eventos casuales de una improbabilidad casi increíble" (1). Después de poco más de 75 años de uso clínico, está claro que el impacto inicial de la penicilina fue inmediato y profundo. Su detección cambió por completo el proceso de descubrimiento de fármacos, su producción a gran escala transformó la industria farmacéutica y su uso clínico cambió para siempre la terapia de las enfermedades infecciosas. El éxito de la producción de penicilina en Gran Bretaña y Estados Unidos eclipsó la casualidad de su producción y los esfuerzos de otras naciones para producirla. La información sobre la producción de penicilina en Europa durante la Segunda Guerra Mundial, disponible solo en los últimos 10 a 15 años, proporciona nuevos conocimientos sobre la historia de la penicilina.

El amanecer de la quimioterapia y la "bala mágica"

A principios del siglo XX, Paul Ehrlich fue pionero en la búsqueda de una sustancia química que mataría a un microorganismo y dejaría inalterado al huésped: la "bala mágica". Ehrlich también acuñó el término quimioterapia: “Debe haber una síntesis química planificada: partiendo de una sustancia química con actividad reconocible, haciendo derivados de ella y luego tratando de que cada uno descubra el grado de su actividad y eficacia. A esto lo llamamos quimioterapia ”(2). Después de extensas pruebas, encontró un fármaco con actividad contra la bacteria. Treponema pallidum, que causa la sífilis. La introducción de este fármaco, la arsfenamina (Salvarsan) y su derivado químico neoarsfenamina (Neosalvarsan) en 1910 marcó el comienzo de una transformación completa de la terapia de la sífilis y el concepto de quimioterapia. Desafortunadamente, a pesar de las búsquedas exhaustivas, la promesa de más soluciones mágicas para la terapia microbiana siguió siendo esquiva. Durante 20 años, Salvarsan y Neosalvarsan fueron la única quimioterapia para las infecciones bacterianas.

El descubrimiento de Alexander Fleming

Un acontecimiento fortuito en un laboratorio de Londres en 1928 cambió el curso de la medicina. Alexander Fleming, bacteriólogo del St. Mary's Hospital, había regresado de unas vacaciones cuando, mientras hablaba con un colega, notó una zona alrededor de un hongo invasor en una placa de agar en la que las bacterias no crecían. Después de aislar el molde e identificarlo como perteneciente al Penicillium género, Fleming obtuvo un extracto del moho, nombrando su agente activo penicilina. Determinó que la penicilina tenía un efecto antibacteriano sobre los estafilococos y otros patógenos grampositivos.

Fleming publicó sus hallazgos en 1929 (3). Sin embargo, sus esfuerzos por purificar el compuesto inestable del extracto resultaron más allá de sus capacidades. Durante una década, no se avanzó en el aislamiento de la penicilina como compuesto terapéutico. Durante ese tiempo, Fleming envió su Penicillium moho a cualquiera que lo solicite con la esperanza de poder aislar penicilina para uso clínico. Pero a principios de la década de 1930, el interés por dar vida a la visión de Paul Ehrlich de encontrar la bala mágica había disminuido.

Descubrimiento de Prontosil y Sulfa Fármacos

Esta sombría perspectiva sobre la quimioterapia comenzó a cambiar cuando Gerhard Domagk, un patólogo y bacteriólogo alemán, encontró actividad bacteriológica en un derivado químico de los tintes de aceite llamado sulfamidocrisoidina (también conocido como Prontosil). Este compuesto tuvo actividad bacteriológica en animales, pero, extrañamente, ninguna in vitro.. Prontosil tuvo un éxito limitado pero definitivo cuando se usó para tratar a pacientes con infecciones bacterianas, incluido el propio hijo de Domagk. Una empresa alemana patentó el fármaco y, finalmente, Domagk ganó un Premio Nobel en 1939. La paradoja del éxito in vivo de Prontosil pero la falta de éxito in vitro se explicó en 1935, cuando científicos franceses determinaron que solo una parte de Prontosil estaba activa: la sulfanilamida. En animales, Prontosil se metabolizó en sulfanilamida. En 2 años, se comercializaron sulfanilamida y varios derivados de sulfamidas. El éxito de la sulfanilamida cambió el cinismo sobre la quimioterapia de bacterias (1).

Aislamiento de penicilina en la Universidad de Oxford

El éxito de las sulfonamidas despertó interés en encontrar otros agentes. En la Universidad de Oxford, Ernst Chain encontró el artículo de Fleming de 1929 sobre la penicilina y le propuso a su supervisor, Howard Florey, que intentara aislar el compuesto. El predecesor de Florey, George Dreyer, había escrito a Fleming a principios de la década de 1930 para obtener una muestra de su variedad de Penicillium para analizarlo en busca de bacteriófagos como posible motivo de actividad antibacteriana (no tenía ninguno). Sin embargo, la tensión se había salvado en Oxford. En 1939, Howard Florey reunió un equipo, incluido un experto en hongos, Norman Heatley, que trabajó en el cultivo Penicillium spp. en grandes cantidades, y Chain, que purificó con éxito la penicilina a partir de un extracto del moho. Florey supervisó los experimentos con animales. El 25 de mayo de 1939, el grupo inyectó a 8 ratones una cepa virulenta de Estreptococo y luego se les inyectó penicilina a 4 de ellos; los otros 4 ratones se mantuvieron como controles sin tratar. Temprano a la mañana siguiente, todos los ratones de control estaban muertos y todos los ratones tratados seguían vivos. Chain calificó los resultados de "un milagro". Los investigadores publicaron sus hallazgos en The Lancet en agosto de 1940, describiendo la producción, purificación y uso experimental de penicilina que tenía la potencia suficiente para proteger a los animales infectados con Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, y Clostridium septique (4).

Después de que el equipo de Oxford hubo purificado suficiente penicilina, comenzaron a probar su eficacia clínica. En febrero de 1941, la primera persona en recibir penicilina fue un policía de Oxford que presentaba una infección grave con abscesos en todo el cuerpo. La administración de penicilina resultó en una sorprendente mejoría en su condición después de 24 horas. Sin embargo, el escaso suministro se agotó antes de que el policía pudiera ser tratado por completo, y murió unas semanas después. Otros pacientes recibieron el fármaco con gran éxito. El equipo de Oxford luego publicó sus hallazgos clínicos (5). Sin embargo, en ese momento, las empresas farmacéuticas de Gran Bretaña no podían producir penicilina en masa debido a los compromisos de la Segunda Guerra Mundial. Florey luego se dirigió a los Estados Unidos en busca de ayuda.

Penicilina y participación de EE. UU.

En junio de 1941, Florey y Heatley viajaron a Estados Unidos. Preocupado por la seguridad de llevar una cultura de lo precioso Penicillium moho en un frasco que podría ser robado, Heatley sugirió que se untaran los abrigos con el Penicillium esforzarse por la seguridad en su viaje. Finalmente llegaron a Peoria, Illinois, para reunirse con Charles Thom, el micólogo principal del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos, y Andrew Jackson Moyer, director del Laboratorio de Investigación del Norte del departamento. Thom corrigió la identificación del moho de Fleming para P. notatum inicialmente fue identificado como P. rubrum (1).

Thom también reconoció la rareza de este P. notatum cepa porque solo otra cepa en su colección de 1,000 Penicillium cepas produjeron penicilina. La cepa que finalmente se utilizó en la producción en masa fue una tercera cepa, P. chrysogenum, que se encuentra en un melón mohoso en un mercado, que produce 6 veces más penicilina que la cepa de Fleming. Cuando un componente de los medios que Heatley usaba para hacer crecer el moho en Inglaterra no estaba disponible, A.J. Moyer sugirió usar licor de maceración de maíz, un producto de desecho de la fabricación de almidón de maíz que estaba disponible en grandes cantidades en el medio oeste de los Estados Unidos. Con licor de maíz macerado, los investigadores produjeron cantidades exponencialmente mayores de penicilina en el filtrado del molde que las que el equipo de Oxford había producido. Heatley permaneció en Peoria durante 6 meses para trabajar en métodos de cultivo. Penicillium cepas en grandes cantidades. Florey se dirigió hacia el este para interesar al gobierno de los Estados Unidos y a varias compañías farmacéuticas en la producción de penicilina. El gobierno de Estados Unidos se hizo cargo de toda la producción de penicilina cuando Estados Unidos entró en la Segunda Guerra Mundial. Los investigadores de las compañías farmacéuticas desarrollaron una nueva técnica para producir enormes cantidades de penicilina. Penicillium spp.: fermentación en tanque profundo. Este proceso adaptó un proceso de fermentación realizado en platos para tragar a tanques profundos haciendo burbujear aire a través del tanque mientras se agitaba con un agitador eléctrico para airear y estimular el crecimiento de enormes cantidades de moho. La cooperación sin precedentes entre Estados Unidos y Gran Bretaña para la producción de penicilina fue increíblemente exitosa. En 1941, Estados Unidos no disponía de suficientes reservas de penicilina para tratar a un solo paciente. A finales de 1942, se disponía de suficiente penicilina para tratar a menos de 100 pacientes. En septiembre de 1943, sin embargo, el stock era suficiente para satisfacer las demandas de las Fuerzas Armadas Aliadas (6).

Conciencia pública: el mito de Fleming

A principios de 1942, Florey y Heatley regresaron a Inglaterra. Debido a la escasez de suministros de penicilina provenientes de los Estados Unidos, el grupo de Oxford todavía tenía que producir la mayor parte de la penicilina que probaron y usaron. En agosto de 1942, Fleming obtuvo parte del suministro del grupo de Oxford y trató con éxito a un paciente que estaba muriendo de meningitis estreptocócica. Cuando el paciente se recuperó, la curación fue el tema de un artículo importante en el periódico The Times de Gran Bretaña, que mencionaba a Oxford como la fuente de la penicilina. Sin embargo, ni Florey ni Fleming fueron reconocidos en el artículo, un descuido rápidamente corregido por el jefe de Fleming, Sir Almroth Wright. Escribió una carta a The Times exponiendo el trabajo de Fleming y sugirió que Fleming merecía una "corona de laurel". Fleming habló alegremente con la prensa. Florey no solo no habló con la prensa, sino que prohibió que cualquier miembro del equipo de Oxford concediera entrevistas, lo que llevó a muchos a creer erróneamente que Fleming era el único responsable de la penicilina.

El secreto en la Inglaterra en tiempos de guerra

El gobierno británico hizo todo lo posible para evitar que los medios para producir penicilina cayeran en manos del enemigo. Sin embargo, se filtraron noticias sobre la penicilina. Una empresa suiza (CIBA, Basal, Suiza) escribió a Florey solicitando P. notatum. Preocupado por responder, Florey se puso en contacto con el gobierno británico. Los agentes intentaron rastrear dónde Fleming's Penicillium se habían distribuido culturas. Fleming escribió: “Durante los últimos 10 años he enviado un gran número de culturas de Penicillium a todo tipo de lugares, pero que yo recuerde, NINGUNO ha ido a Alemania ”(7). Florey creía que, sin el moho, nadie en Alemania podría producir penicilina a pesar de que su publicación había proporcionado un "modelo" para su fabricación a pequeña escala. Florey estaba equivocado y Fleming también.

Fleming había enviado una cultura de Penicillium cepas a “Dr. H. Schmidt ”en Alemania en la década de 1930. Schmidt no pudo conseguir que la cepa creciera, pero aunque los alemanes no tenían una cepa viable, otros europeos sí la tenían.

Producción durante la Segunda Guerra Mundial

Francia

Alguien del Institut Pasteur de Francia tenía la tensión de Fleming. En 1942, comenzaron los esfuerzos en el Institut Pasteur y Rhone-Poulenc para producir penicilina. Finalmente, los funcionarios alemanes se enteraron y, a principios de 1944, los alemanes pidieron a los franceses su P. notatum. Se les administró una cepa falsa que no produjo penicilina. Con suministros limitados, los franceses produjeron solo suficiente penicilina para tratar a unos 30 pacientes antes del final de la guerra.

Los países bajos

La situación en Holanda fue diferente. El Centraalbureau voor Schimmelcultures (CBS) cerca de Utrecht tenía la colección de hongos más grande del mundo. Una lista publicada de sus cepas en 1937 incluía P. notatum. Una carta encontrada en CBS muestra que en febrero de 1942 los nazis le pidieron a CBS que enviara su cepa de P. notatum al Dr. Schmidt en Alemania, mencionando la penicilina en la carta. CBS les dijo a los alemanes que no tenían la cepa de Fleming de P. notatum. De hecho, lo hicieron. En la década de 1930, Fleming había enviado su cepa a Johanna Westerdijk, directora de CBS. Westerdijk no pudo rechazar la solicitud alemana de su tensión de P. notatum pero les envió el que no producía penicilina.

Los esfuerzos para producir penicilina en los Países Bajos pasaron a la clandestinidad en una empresa en Delft, la Nederladsche Gist-en Spiritusfabriek (la fábrica de levadura y alcohol de los Países Bajos, NG & ampSF). Después de la ocupación alemana en 1940, NG & ampSF todavía podía funcionar. Debido a que Delft no fue bombardeada durante la guerra, los esfuerzos de NG & ampSF no se vieron afectados. A principios de 1943, el director ejecutivo de NG & ampSF, F.G. Waller, escribió secretamente a Westerdijk en CBS, solicitando cualquier Penicillium cepas que producen penicilina. En enero de 1944, Westerdijk envió todos los CBS ’ Penicillium cepas a NG y ampSF.

Figura. Bacinol 2, edificio nombrado en honor al sitio de los esfuerzos en los Países Bajos para producir penicilina durante la Segunda Guerra Mundial y la droga producida por la levadura y el alcohol de los Países Bajos.

Cuatro informes en los registros de NG y ampSF detallaron sus esfuerzos (8). En el primer informe, los científicos de NG y ampSF probaron 18 Penicillium cepas de CBS encontraron 1 cepa con la mayor actividad antibacteriana, que fue codificada P-6 y fue identificada como P. baculatum. El segundo informe discutió cómo los científicos de NG & ampSF aislaron un extracto de P-6. Le dieron a la sustancia del extracto el nombre en clave de Bacinol en honor a la especie de la que se derivaba y para que los alemanes no se dieran cuenta de lo que estaban haciendo (Figura). Como escribió Waller, "Cuando empezamos a buscar, en 1943, sólo estaba disponible una publicación, la de Fleming en 1929. Fue sobre esa base que comenzamos nuestra investigación" (6). Los investigadores de NG & ampSF recibieron ayuda de una fuente inesperada. En 1939, Andries Querido fue contratado por NG & ampSF como asesor a tiempo parcial. En enero de 1943, sin embargo, su origen judío limitó sus visitas. En su última visita en el verano de 1944, Querido conoció a alguien en la estación central de trenes de Ámsterdam que le dio una copia del último Schweizerische Medizinische Wochenschrift (Swiss Medical Journal), que pasó a los científicos de NG & ampSF. El número de junio de 1944 contenía un artículo completamente dedicado a la penicilina, que mostraba los resultados que habían logrado los aliados, incluidos detalles del crecimiento de penicilina en el extracto de maíz, el aumento de la producción de penicilina, la medición de la fuerza por la unidad de Oxford, los resultados de animales y estudios en humanos, e identificación de las bacterias que se sabe que son susceptibles a la penicilina. El tercer informe describió cómo los científicos de NG & ampSF aislaron Bacinol del extracto utilizando la información proporcionada en secreto por Querido.

La producción a gran escala sería difícil de hacer y mantener en secreto a los alemanes, especialmente con un guardia alemán en el lugar. Sin embargo, los científicos de NG & ampSF utilizaron una estratagema obvia para mantener a raya al guardia alemán, que no sabía nada de microbiología: lo mantenían borracho. “Teníamos un guardia alemán cuyo trabajo era mantenernos bajo vigilancia, pero le gustaba la ginebra, así que nos aseguramos de que consiguiera mucho. Dormía la mayoría de las tardes ”(6). Los científicos de NG & ampSF utilizaron botellas de leche para cultivar grandes cantidades de Penicillium molde. Desde julio de 1944 hasta marzo de 1945, continuó la producción de Bacinol, como se detalla en el cuarto informe. Al final de la guerra, el equipo de NG & ampSF todavía no sabía si Bacinol era en realidad penicilina hasta que lo probaron contra algo de penicilina de Inglaterra, demostrando que era el mismo compuesto. NG & ampSF comenzó a comercializar la penicilina que producían en enero de 1946. Aunque el edificio original donde se producía Bacinol fue demolido, NG & ampSF nombró un nuevo edificio en honor a sus esfuerzos durante la Segunda Guerra Mundial (Figura).

Los nazis finalmente lograron fabricar penicilina en octubre de 1944. Sin embargo, los ataques aéreos aliados paralizaron la producción en masa de la droga (9).

Patentes

La cuestión de la patente de la penicilina fue un problema controvertido desde el principio. Chain creía que obtener una patente era fundamental. Florey y otros vieron las patentes como poco éticas para un medicamento que salva vidas. De hecho, la penicilina desafió la noción básica de una patente, considerando que era un producto natural producido por otro microorganismo vivo. La opinión predominante en Gran Bretaña en ese momento era que un proceso podía patentarse, pero el producto químico no. Merck (Nueva York, NY, EE. UU.) Y Andrew Jackson Moyer presentaron patentes cada uno sobre el proceso de producción de penicilina sin oposición. Finalmente, al final de la guerra, los científicos británicos se enfrentaron al pago de regalías por un descubrimiento realizado en Inglaterra. La producción de penicilina en NG & ampSF resultó ser más que de interés histórico. Debido a que NG & ampSF habían investigado y desarrollado su propia penicilina usando su propio cultivo de moho, P. baculatum, y utilizaron sus propios métodos de producción, no se vieron envueltos en ningún conflicto de patentes. La comercialización de su penicilina finalmente aumentó la oferta de penicilina y disminuyó los precios.

Premio Nobel en 1945

Los efectos colosales de la penicilina llevaron a la concesión del Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1945 a Fleming, Chain y Florey. La penicilina se aisló de otros microorganismos, lo que dio lugar a un nuevo término, antibióticos. Utilizando técnicas de descubrimiento y producción similares, los investigadores descubrieron muchos otros antibióticos en las décadas de 1940 y 1950: estreptomicina, cloranfenicol, eritromicina, vancomicina y otros.

Conclusiones

Se pueden aprender lecciones de las circunstancias que rodearon el descubrimiento de la penicilina.La exitosa adquisición por parte del gobierno de los Estados Unidos de la producción de penicilina y la cooperación sin precedentes entre las compañías farmacéuticas (y las naciones) deberían alentar fuertemente las asociaciones público-privadas en la búsqueda de medicamentos antimicrobianos efectivos adicionales. Además, a pesar de su valor esencial en la medicina moderna, los antibióticos también son la única clase de medicamentos que pierden su eficacia con el uso a gran escala a medida que las bacterias desarrollan resistencia a los antibióticos. Ahora estamos luchando contra bacterias resistentes que causan infecciones que son prácticamente intratables. Infecciones como las que ocurren después de trasplantes y procedimientos quirúrgicos, causadas por estos patógenos altamente resistentes a los antibióticos, amenazan todo progreso en la medicina. Sin embargo, las compañías farmacéuticas, algunas de las mismas compañías que ayudaron a desarrollar la penicilina, casi han abandonado los esfuerzos por descubrir nuevos antibióticos, al considerar que ya no valen la pena económicamente. La tubería seca para nuevos antibióticos ha llevado a la Infectious Diseases Society of America y otros a pedir un compromiso global para el desarrollo de nuevos agentes (10). También debemos administrar de manera experta los medicamentos que están disponibles actualmente. La notable serendipia involucrada en el descubrimiento de la penicilina debería recordarnos que los nuevos antibióticos son difíciles de encontrar y, lo que es más importante, debería hacernos conscientes al utilizar estos tesoros médicos limitados.

El Dr. Gaynes es profesor de medicina / enfermedades infecciosas en la Escuela de Medicina de la Universidad de Emory y en la Escuela de Salud Pública Rollins. Trabajó durante más de 20 años en los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades y es un autor galardonado de Germ Theory: Medical Pioneers in Infectious Diseases.


Contenido

El término "penicilina" se define como el producto natural de Penicillium moho con actividad antimicrobiana. [6] Fue acuñado por Alexander Fleming el 7 de marzo de 1929 cuando descubrió la propiedad antibacteriana de Penicillium rubens. [7] El nombre era "para evitar la repetición de la frase más bien engorrosa 'Filtrado de caldo de moho', se usará el nombre 'penicilina'", como explicó Fleming en su artículo de 1929 en el Revista Británica de Patología Experimental. [8] Por tanto, el nombre se refiere al nombre científico del molde, como lo describió Fleming en su conferencia Nobel en 1945:

Con frecuencia me han preguntado por qué inventé el nombre "Penicilina". Simplemente seguí líneas perfectamente ortodoxas y acuñé una palabra que explicaba que la sustancia penicilina se derivaba de una planta del género Penicillium al igual que hace muchos años, la palabra "Digitalin" se inventó para una sustancia derivada de la planta Digital. [9]

En el uso moderno, el término penicilina se usa de manera más amplia para referirse a cualquier antimicrobiano β-lactámico que contenga un anillo de tiazolidina fusionado al núcleo de β-lactama, y ​​puede ser o no un producto natural. [10] Como la mayoría de los productos naturales, la penicilina está presente en Penicillium mohos como una mezcla de componentes activos (la gentamicina es otro ejemplo de un producto natural que es una mezcla mal definida de componentes activos). [6] Los principales componentes activos de Penicillium se enumeran en la siguiente tabla: [11] [12]

Nombre químico Nomenclatura del Reino Unido Nomenclatura estadounidense Relativo de potencia
a la penicilina G [13]
2-pentenilpenicilina Penicilina I Penicilina F [14] 70–82%
Bencilpenicilina Penicilina II Penicilina G [15] 100%
pag-Hidroxibencilpenicilina Penicilina III Penicilina X [16] 130–140%
norte-Heptilpenicilina Penicilina IV Penicilina K [17] 110–120%

Otros componentes activos menores de Penicillium incluyen penicilina O, [18] [19] penicilina U1 y penicilina U6. Otros constituyentes nombrados de naturales Penicillium, como la penicilina A, posteriormente se descubrió que no tienen actividad antibiótica y no están relacionadas químicamente con las penicilinas antibióticas. [6]

La constitución precisa de la penicilina extraída depende de la especie de Penicillium moho utilizado y en los medios nutritivos utilizados para cultivar el moho. [6] La cepa original de Fleming de Penicillium rubens produce principalmente penicilina F, que lleva el nombre de Fleming. Pero la penicilina F es inestable, difícil de aislar y producida por el moho en pequeñas cantidades. [6]

La principal cepa comercial de Penicillium chrysogenum (la cepa Peoria) produce penicilina G como componente principal cuando se usa licor de maceración de maíz como medio de cultivo. [6] Cuando se agregan fenoxietanol o ácido fenoxiacético al medio de cultivo, el moho produce penicilina V como la penicilina principal. [6]

El ácido 6-aminopenicilánico (6-APA) es un compuesto derivado de la penicilina G. El 6-APA contiene el núcleo beta-lactámico de la penicilina G, pero con las cadenas laterales despojadas, el 6-APA es un precursor útil para la fabricación de otras penicilinas. Hay muchas penicilinas semisintéticas derivadas de 6-APA y se encuentran en tres grupos: penicilinas antiestafilocócicas, penicilinas de amplio espectro y penicilinas antipseudomonas. Las penicilinas semisintéticas se denominan penicilinas porque todas se derivan en última instancia de la penicilina G.

Unidades de penicilina

  • Una unidad de penicilina G sódica se define como 0,600 microgramos. Por lo tanto, 2 millones de unidades (2 megaunidades) de penicilina G son 1,2 g. [20]
  • Una unidad de penicilina V potásica se define como 0,625 microgramos. Por tanto, 400.000 unidades de penicilina V son 250 mg. [21]

El uso de unidades para recetar penicilina es un accidente histórico y es en gran parte obsoleto fuera de los EE. UU. Dado que la penicilina original era una mezcla mal definida de compuestos activos (un polvo amarillo amorfo), la potencia de cada lote de penicilina variaba de un lote a otro. Por tanto, era imposible prescribir 1 g de penicilina porque la actividad de 1 g de penicilina de un lote sería diferente de la actividad de otro lote. Después de la fabricación, cada lote de penicilina tuvo que estandarizarse frente a una unidad conocida de penicilina: luego, cada vial de vidrio se llenó con la cantidad de unidades requeridas. En la década de 1940, un vial de 5.000 unidades Oxford era estándar, [22] pero, dependiendo del lote, podía contener entre 15 mg y 20 mg de penicilina. Posteriormente, un vial de 1,000,000 de unidades internacionales se convirtió en estándar, y este podría contener de 2.5 ga 3 g de penicilina natural (una mezcla de penicilina I, II, III y IV e impurezas naturales). Con la llegada de las preparaciones de penicilina G pura (un polvo cristalino blanco), hay pocas razones para prescribir penicilina en unidades.

La "unidad" de penicilina ha tenido tres definiciones anteriores, y cada definición se eligió como equivalente aproximadamente a la anterior.

  • Unidad de Oxford o Florey (1941). Esto se definió originalmente como la cantidad mínima de penicilina disuelta en 50 ml de extracto de carne que inhibiría el crecimiento de una cepa estándar de Staphylococcus aureus (el estafilococo de Oxford). El patrón de referencia fue un gran lote de penicilina impura conservada en Oxford. [23] Posteriormente, el grupo de Florey modificó el ensayo a un "ensayo en taza" más reproducible: en este ensayo, se definió que una solución de penicilina contenía una unidad / ml de penicilina cuando se colocaron 339 microlitros de la solución en una "taza" en una placa de agar sólido produjo una zona de 24 milímetros de inhibición del crecimiento de Oxford Staphylococcus. [24]: 107 [25] [26]
  • Primera Norma Internacional (1944). Se almacenó un solo lote de 8 gramos de penicilina G sódica cristalina pura en el Instituto Nacional de Investigación Médica de Mill Hill en Londres (el Estándar Internacional). Una unidad de penicilina se definió en 0,6 microgramos del Estándar Internacional. También se definió un "estándar de trabajo" impuro y estaba disponible en cantidades mucho mayores distribuidas en todo el mundo: una unidad del estándar de trabajo era de 2,7 microgramos (la cantidad por unidad era mucho mayor debido a las impurezas). Al mismo tiempo, se refinó el ensayo de la taza, donde en lugar de especificar un diámetro de zona de 24 mm, el tamaño de la zona se trazó contra una curva de referencia para proporcionar una lectura de la potencia. [26] [11] [27]
  • Segunda Norma Internacional (1953). Se obtuvo un único lote de 30 gramos de penicilina G sódica cristalina pura: también se almacenó en Mill Hill. Una unidad de penicilina se definió como 0,5988 microgramos del Segundo Estándar Internacional. [28]

Existe una unidad más antigua para la penicilina V que no es equivalente a la unidad actual de penicilina V. La razón es que la FDA de EE. UU. Asumió incorrectamente que la potencia de la penicilina V es la misma mol por mol que la penicilina G. De hecho, la penicilina V es menos potente que la penicilina G, y la unidad de penicilina V actual refleja ese hecho.

  • Primera unidad internacional de penicilina V (1959). Una unidad de penicilina V se definió como 0,590 microgramos de un estándar de referencia mantenido en Mill Hill en Londres. [29] Esta unidad ahora está obsoleta.

También se estableció un estándar similar para la penicilina K. [30]

Penicilinas naturales

La penicilina G (bencilpenicilina) se produjo por primera vez a partir de un hongo penicillium que se encuentra en la naturaleza. La cepa de hongo que se utiliza hoy en día para la fabricación de penicilina G fue creada mediante ingeniería genética para mejorar el rendimiento en el proceso de fabricación. Ninguna de las otras penicilinas naturales (F, K, N, X, O, U1 o U6) se encuentra actualmente en uso clínico.

Penicilina semisintética

La penicilina V (fenoximetilpenicilina) se produce añadiendo el ácido fenoxiacético precursor al medio en el que se está cultivando una cepa modificada genéticamente del hongo penicillium.

Antibióticos creados a partir de 6-APA

Hay tres grupos principales de otros antibióticos semisintéticos relacionados con las penicilinas. Se sintetizan añadiendo varias cadenas laterales al precursor 6-APA, que se aísla de la penicilina G. Se trata de antibióticos antiestafilocócicos, antibióticos de amplio espectro y antibióticos antipseudomonas.

Antibióticos antiestafilocócicos

    (por la boca o por inyección) (por la boca o por inyección) (por la boca o por inyección) (solo inyección) (solo inyección) (por la boca o por inyección)

Los antibióticos antiestafilocócicos se denominan así porque son resistentes a ser degradados por la penicilinasa estafilocócica. Por lo tanto, también se les conoce como resistentes a la penicilinasa.

Antibióticos de amplio espectro

Este grupo de antibióticos se denomina de "amplio espectro" porque son activos contra una amplia gama de bacterias gramnegativas como Escherichia coli y Salmonella typhi, para los que la penicilina no es adecuada. Sin embargo, la resistencia en estos organismos ahora es común.

Existen muchos precursores de ampicilina. Estos son compuestos inactivos que se descomponen en el intestino para liberar ampicilina. Ninguno de estos profármacos de ampicilina se utiliza actualmente:

    (éster pivaloiloximetílico de ampicilina) (éster de formaldehído de ampicilina) (ampicilina conjugada con acetona)

La epicilina es una aminopenicilina que nunca ha tenido un uso clínico generalizado.

Antibióticos antipseudomonas

La especie Gram-negativa, Pseudomonas aeruginosa, es naturalmente resistente a muchas clases de antibióticos. Hubo muchos esfuerzos en las décadas de 1960 y 1970 para desarrollar antibióticos que sean activos contra Pseudomonas especies. Hay dos clases químicas dentro del grupo: carboxipenicilinas y ureidopenicilinas. Todos se administran mediante inyección: ninguno puede administrarse por vía oral.

Carboxipenicilinas
Ureidopenicilinas

Inhibidores de la β-lactamasa

El término "penicilina", cuando se usa por sí mismo, puede referirse a cualquiera de dos compuestos químicos, penicilina G o penicilina V.

Nombre común Nombre químico Método de
administración
Penicilina V fenoximetilpenicilina oral
Penicilina G bencilpenicilina intravenoso
intramuscular

Penicilina G

La penicilina G es destruida por el ácido del estómago, por lo que no se puede tomar por vía oral, pero se pueden administrar dosis de hasta 2,4 g (mucho más altas que la penicilina V). Se administra mediante inyección intravenosa o intramuscular. Puede formularse como una sal insoluble, y existen dos de tales formulaciones en uso actual: penicilina procaína y bencilpenicilina benzatínica, que se usan únicamente en el tratamiento de la sífilis. Cuando se debe mantener una alta concentración en la sangre, la penicilina G debe administrarse a intervalos relativamente frecuentes, ya que se elimina con bastante rapidez del torrente sanguíneo por el riñón.

La penicilina G está autorizada para su uso en el tratamiento de septicemia, empiema, neumonía, pericarditis, endocarditis y meningitis causadas por cepas susceptibles de estafilococos y estreptococos. También está autorizado para el tratamiento de ántrax, actinomicosis, enfermedad cervicofacial, enfermedad torácica y abdominal, infecciones por clostridios, botulismo, gangrena gaseosa (con desbridamiento y / o cirugía acompañante según se indique), tétanos (como terapia complementaria a la inmunoglobulina antitetánica humana). ), difteria (como tratamiento adyuvante de la antitoxina y para la prevención del estado de portador), endocarditis por erysipelothrix, fusoespiroquetosis (infecciones graves de la orofaringe, el tracto respiratorio inferior y el área genital), Listeria infecciones, meningitis, endocarditis, Pasteurella infecciones incluyendo bacteriemia y meningitis, fiebre de Haverhill fiebre por mordedura de rata e infecciones gonocócicas diseminadas, meningitis meningocócica y / o septicemia causada por organismos sensibles a la penicilina y sífilis. [31]

Penicilina V

La penicilina V se puede tomar por vía oral porque es relativamente resistente al ácido del estómago. Las dosis superiores a 500 mg no son completamente efectivas debido a la mala absorción. Se utiliza para las mismas infecciones bacterianas que las de la penicilina G y es la forma de penicilina más utilizada. [32] Sin embargo, no se usa para enfermedades, como la endocarditis, donde se requieren niveles altos de penicilina en sangre.

Susceptibilidad bacteriana

Debido a que la resistencia a la penicilina es ahora tan común, otros antibióticos son ahora la opción preferida para los tratamientos. Por ejemplo, la penicilina solía ser el tratamiento de primera línea para las infecciones por Neisseria gonorrhoeae y Neisseria meningitidis, pero ya se recomienda para el tratamiento de estas infecciones.

Bacteria Susceptible (S) Intermedio (I) Resistente (R)
Staphylococcus aureus ≤0,12 mcg / ml - ≥0,25 mcg / ml
steotococos neumonia meningitis ≤0.06 mcg / ml - ≥0,12 mcg / ml
steotococos neumonia (no meningitis) ≤2 mcg / ml ≥8 mcg / ml
Estreptococo Grupo viridans 0,12 mcg / ml 0,25 a 2 mcg / ml 4 mcg / ml
Listeria monocytogenes ≤2 mcg / ml - -
Bacillus Anthracis ≤0,12 mcg / ml - ≥0,25 mcg / ml

Las reacciones adversas frecuentes (≥ 1% de las personas) asociadas con el uso de penicilinas incluyen diarrea, hipersensibilidad, náuseas, erupción cutánea, neurotoxicidad, urticaria y sobreinfección (incluida la candidiasis). Los efectos adversos poco frecuentes (0,1 a 1% de las personas) incluyen fiebre, vómitos, eritema, dermatitis, angioedema, convulsiones (especialmente en personas con epilepsia) y colitis pseudomembranosa. [33] La penicilina también puede inducir enfermedad del suero o una reacción similar a la enfermedad del suero en algunas personas. La enfermedad del suero es una reacción de hipersensibilidad de tipo III que ocurre de una a tres semanas después de la exposición a medicamentos, incluida la penicilina. No es una verdadera alergia a un fármaco, porque las alergias son reacciones de hipersensibilidad de tipo I, pero la exposición repetida al agente agresor puede provocar una reacción anafiláctica. [34] [35] La alergia se presentará en el 1 al 10% de las personas y se presentará como una erupción cutánea después de la exposición. La anafilaxia mediada por IgE se producirá en aproximadamente el 0,01% de los pacientes. [36] [33]

El dolor y la inflamación en el lugar de la inyección también son comunes para bencilpenicilina benzatínica, bencilpenicilina y, en menor grado, bencilpenicilina procaína administradas por vía parenteral. La afección se conoce como dermatitis livedoide o síndrome de Nicolau. [37] [38]

El término "penam" se utiliza para describir el esqueleto central común de un miembro de las penicilinas. Este núcleo tiene la fórmula molecular R-C9H11norte2O4S, donde R es la cadena lateral variable que diferencia las penicilinas entre sí. El núcleo de penam tiene una masa molar de 243 g / mol, y las penicilinas más grandes tienen una masa molar cercana a 450; por ejemplo, la cloxacilina tiene una masa molar de 436 g / mol. 6-APA (C8H12norte2O3S) forma la estructura básica de las penicilinas. Está compuesto por un dipéptido cerrado formado por la condensación de L-cisteína y D-valina. Esto da como resultado la formación de anillos β-lactámicos y tiazolidínicos. [39]

La característica estructural clave de las penicilinas es el anillo β-lactámico de cuatro miembros, esta fracción estructural es esencial para la actividad antibacteriana de la penicilina. El anillo de β-lactama se fusiona a sí mismo con un anillo de tiazolidina de cinco miembros. La fusión de estos dos anillos hace que el anillo β-lactámico sea más reactivo que las β-lactamas monocíclicas porque los dos anillos fusionados distorsionan el enlace amida β-lactámico y, por lo tanto, eliminan la estabilización por resonancia que normalmente se encuentra en estos enlaces químicos. [40] Una cadena lateral acilo unida al anillo β-lactámico. [41]

Se han producido una variedad de antibióticos β-lactámicos después de la modificación química de la estructura del 6-APA durante la síntesis, específicamente mediante la realización de sustituciones químicas en la cadena lateral acilo. Por ejemplo, la primera penicilina químicamente alterada, la meticilina, tenía sustituciones por grupos metoxi en las posiciones 2 'y 6' del anillo de benceno 6-APA de la penicilina G. [39] Esta diferencia hace que la meticilina sea resistente a la actividad de la β-lactamasa, una enzima por la cual muchas bacterias son naturalmente insensibles a las penicilinas. [42]

Entrada en bacterias

La penicilina puede ingresar fácilmente a las células bacterianas en el caso de especies grampositivas. Esto se debe a que las bacterias Gram positivas no tienen una membrana celular externa y simplemente están encerradas en una pared celular gruesa. [43] Las moléculas de penicilina son lo suficientemente pequeñas como para atravesar los espacios de las glicoproteínas en la pared celular. Por esta razón, las bacterias grampositivas son muy susceptibles a la penicilina (como lo demostró por primera vez el descubrimiento de la penicilina en 1928 [44]). [45]

La penicilina, o cualquier otra molécula, ingresa a las bacterias gramnegativas de manera diferente. Las bacterias tienen paredes celulares más delgadas, pero la superficie externa está cubierta con una membrana celular adicional, llamada membrana externa. La membrana externa es una capa lipídica (cadena de lipopolisacáridos) que bloquea el paso de moléculas solubles en agua (hidrófilas) como la penicilina.Por lo tanto, actúa como la primera línea de defensa contra cualquier sustancia tóxica, que es la razón de la resistencia relativa a los antibióticos en comparación con las especies grampositivas [46]. proteínas de membrana), que se encuentran dispersas entre las moléculas grasas y pueden transportar nutrientes y antibióticos a las bacterias. [47] Las porinas son lo suficientemente grandes como para permitir la difusión de la mayoría de las penicilinas, pero la velocidad de difusión a través de ellas está determinada por el tamaño específico de las moléculas del fármaco. Por ejemplo, la penicilina G es grande y entra lentamente a través de las porinas, mientras que la ampicilina y la amoxicilina más pequeñas se difunden mucho más rápido. [48] ​​Por el contrario, la vancomicina grande no puede atravesar las porinas y, por lo tanto, es ineficaz para las bacterias gramnegativas. [49] El tamaño y la cantidad de porinas son diferentes en diferentes bacterias. Como resultado de los dos factores (tamaño de la penicilina y la porina), las bacterias gramnegativas pueden ser insensibles o tener un grado variable de susceptibilidad a una penicilina específica. [50]

Mecanismo de acción

La estructura química de la penicilina se activa con un mecanismo dirigido dependiente del pH muy preciso, afectado por un conjunto espacial único de componentes moleculares, que pueden activarse por protonación. Puede viajar a través de los fluidos corporales, dirigiendo e inactivando las enzimas responsables de la síntesis de la pared celular en las bacterias grampositivas, evitando mientras tanto los no objetivos circundantes. La penicilina puede protegerse a sí misma de la hidrólisis espontánea en el cuerpo en su forma aniónica mientras almacena su potencial como un agente acilante fuerte, activado solo al acercarse a la enzima transpeptidasa diana y protonado en el centro activo. Esta protonación dirigida neutraliza la fracción de ácido carboxílico, que debilita el enlace N – C (= O) del anillo β-lactámico, lo que produce una autoactivación. Los requisitos estructurales específicos se equiparan a la construcción de la trampa para ratones perfecta para atrapar presas específicas. [52]

La penicilina mata las bacterias al inhibir la finalización de la síntesis de peptidoglicanos, el componente estructural de la pared celular bacteriana. Inhibe específicamente la actividad de las enzimas necesarias para la reticulación de los peptidoglicanos durante el paso final de la biosíntesis de la pared celular. Lo hace uniéndose a las proteínas que se unen a la penicilina con el anillo β-lactámico, una estructura que se encuentra en las moléculas de penicilina. [53] [54] Esto hace que la pared celular se debilite debido a menos enlaces cruzados y significa que el agua fluye incontrolablemente hacia la célula porque no puede mantener el gradiente osmótico correcto. Esto da como resultado la lisis celular y la muerte.

Las bacterias remodelan constantemente sus paredes celulares de peptidoglicano, al mismo tiempo que construyen y destruyen porciones de la pared celular a medida que crecen y se dividen. Durante las últimas etapas de la biosíntesis de peptidoglicano, difosfato de uridinanorte-Se forma el pentapéptido del ácido acetilmurámico (UDP-MurNAc) en el que el cuarto y quinto aminoácidos son ambos D-alanilo-D-alanina. La transferencia de D-alanina se realiza (catalizada) por la enzima DD-transpeptidasa (las proteínas de unión a penicilina son de ese tipo). [48] ​​La integridad estructural de la pared celular bacteriana depende del entrecruzamiento de UDP-MurNAc y norte-acetilglucosamina. [55] La penicilina y otros antibióticos lactámicos β actúan como un análogo de D-alanina-D-alanina (el dipéptido) en UDP-MurNAc debido a similitudes conformacionales. La DD-transpeptidasa luego se une al anillo β-lactámico de cuatro miembros de penicilina en lugar de UDP-MurNAc. [48] ​​Como consecuencia, la DD-transpeptidasa se inactiva, la formación de enlaces cruzados entre UDP-MurNAc y norteLa -acetilglucosamina se bloquea de modo que se desarrolla un desequilibrio entre la producción y la degradación de la pared celular, lo que hace que la célula muera rápidamente. [56]

Las enzimas que hidrolizan los enlaces cruzados de peptidoglicano continúan funcionando, incluso mientras que las que forman dichos enlaces cruzados no lo hacen. Esto debilita la pared celular de la bacteria y la presión osmótica se descompensa cada vez más, lo que eventualmente causa la muerte celular (citólisis). Además, la acumulación de precursores de peptidoglicanos desencadena la activación de hidrolasas y autolisinas de la pared celular bacteriana, que digieren aún más los peptidoglicanos de la pared celular. El pequeño tamaño de las penicilinas aumenta su potencia, al permitirles penetrar en toda la profundidad de la pared celular. Esto contrasta con los antibióticos glicopéptidos vancomicina y teicoplanina, que son mucho más grandes que las penicilinas. [57]

Las bacterias grampositivas se denominan protoplastos cuando pierden sus paredes celulares. Las bacterias gramnegativas no pierden completamente sus paredes celulares y se denominan esferoplastos después del tratamiento con penicilina. [51]

La penicilina muestra un efecto sinérgico con los aminoglucósidos, ya que la inhibición de la síntesis de peptidoglucanos permite que los aminoglucósidos penetren más fácilmente en la pared celular bacteriana, permitiendo su interrupción de la síntesis de proteínas bacterianas dentro de la célula. Esto da como resultado un MBC reducido para los organismos susceptibles. [58]

Penicilinas, como otras β-antibióticos lactámicos, bloquean no solo la división de bacterias, incluidas las cianobacterias, sino también la división de cianlos, los orgánulos fotosintéticos de los glauofitos y la división de cloroplastos de briofitas. Por el contrario, no tienen ningún efecto sobre los plástidos de las plantas vasculares altamente desarrolladas. Esto apoya la teoría endosimbiótica de la evolución de la división de plastidios en plantas terrestres. [59]

Algunas bacterias producen enzimas que descomponen el anillo β-lactámico, llamadas β-lactamasas, que hacen que las bacterias sean resistentes a la penicilina. Por lo tanto, algunas penicilinas se modifican o se administran con otros medicamentos para su uso contra bacterias resistentes a los antibióticos o en pacientes inmunodeprimidos. El uso de ácido clavulánico o tazobactam, inhibidores de la β-lactamasa, junto con la penicilina, da actividad a la penicilina contra las bacterias productoras de β-lactamasa. Los inhibidores de la β-lactamasa se unen de manera irreversible a la β-lactamasa evitando que rompa los anillos de la beta-lactama en la molécula del antibiótico. Alternativamente, la flucloxacilina es una penicilina modificada que tiene actividad contra las bacterias productoras de β-lactamasa debido a una cadena lateral acilo que protege el anillo de β-lactama de la β-lactamasa. [36]

Farmacocinética

La penicilina tiene baja unión a proteínas en plasma. La biodisponibilidad de la penicilina depende del tipo: la penicilina G tiene una baja biodisponibilidad, por debajo del 30%, mientras que la penicilina V tiene una mayor biodisponibilidad, entre el 60 y el 70%.

La penicilina tiene una vida media corta y se excreta a través de los riñones. [60] Esto significa que debe dosificarse al menos cuatro veces al día para mantener niveles adecuados de penicilina en la sangre. Los primeros manuales sobre el uso de penicilina, por lo tanto, recomendaban inyecciones de penicilina con una frecuencia de hasta cada tres horas, y se ha descrito que la dosificación de penicilina es similar a tratar de llenar un baño con el tapón. [6] Esto ya no es necesario ya que las dosis mucho mayores de penicilina son baratas y fáciles de conseguir; sin embargo, algunas autoridades recomiendan el uso de infusiones continuas de penicilina por este motivo. [61]

Cuando Alexander Fleming descubrió la penicilina cruda en 1928, una observación importante que hizo fue que muchas bacterias no se veían afectadas por la penicilina. [44] Este fenómeno fue realizado por Ernst Chain y Edward Abraham mientras intentaban identificar la exacta de la penicilina. En 1940, descubrieron que bacterias no susceptibles como Escherichia coli produjo enzimas específicas que pueden descomponer las moléculas de penicilina, haciéndolas resistentes al antibiótico. Llamaron a la enzima penicilinasa. [62] La penicilinasa ahora se clasifica como miembro de enzimas llamadas β-lactamasas. Estas β-lactamasas están presentes de forma natural en muchas otras bacterias y muchas bacterias las producen tras la exposición constante a antibióticos. En la mayoría de las bacterias, la resistencia puede darse a través de tres mecanismos diferentes: reducción de la permeabilidad en las bacterias, reducción de la afinidad de unión de las proteínas de unión a penicilina (PBP) o destrucción del antibiótico mediante la expresión de β-lactamasa. [63] Al usar cualquiera de estos, las bacterias comúnmente desarrollan resistencia a diferentes antibióticos, un fenómeno llamado resistencia a múltiples fármacos.

El proceso real del mecanismo de resistencia puede ser muy complejo. En caso de reducción de la permeabilidad en bacterias, los mecanismos son diferentes entre bacterias Gram positivas y Gram negativas. En las bacterias grampositivas, el bloqueo de la penicilina se debe a cambios en la pared celular. Por ejemplo, la resistencia a la vancomicina en S. aureus se debe a la síntesis adicional de peptidoglicanos que hace que la pared celular sea mucho más gruesa y evita la entrada efectiva de penicilina. [45] La resistencia en bacterias Gram-negativas se debe a variaciones mutacionales en la estructura y número de porinas. [50] En bacterias como Pseudomonas aeruginosa, hay un número reducido de porinas mientras que en bacterias como Enterobacter especies, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae, existen porinas modificadas como las porinas no específicas (como los grupos OmpC y OmpF) que no pueden transportar penicilina. [64]

La resistencia por alteraciones de PBP es muy variada. Un caso común se encuentra en steotococos neumonia donde hay una mutación en el gen de PBP, y las PBP mutantes tienen una afinidad de unión disminuida por las penicilinas. [65] Hay seis PBP mutantes en S. pneumoniae, de los cuales PBP1a, PBP2b, PBP2x y, a veces, PBP2a son responsables de una afinidad de unión reducida. [66] S. aureus puede activar un gen oculto que produce una PBP diferente, PBD2, que tiene una baja afinidad de unión por las penicilinas. [67] Hay una cepa diferente de S. aureus llamado resistente a la meticilina S. aureus (MRSA) que es resistente no solo a la penicilina y otros β-lactámicos, sino también a la mayoría de los antibióticos. La cepa bacteriana se desarrolló después de la introducción de la meticilina en 1959. [42] En MRSA, mutaciones en los genes (mec system) para PBP producen una proteína variante llamada PBP2a (también denominada PBP2 '), [68] mientras que produce cuatro PBP normales. La PBP2a tiene una escasa afinidad de unión por la penicilina y también carece de la actividad glicosiltransferasa necesaria para la síntesis completa de peptidoglicano (que es llevada a cabo por las cuatro PBP normales). [66] En Helicobacter cinaedi, existen múltiples mutaciones en diferentes genes que producen variantes de PBP. [69]

La destrucción enzimática por las β-lactamasas es el mecanismo más importante de resistencia a la penicilina, [70] y se describe como "la mayor amenaza para el uso [de penicilinas]". [71] Fue el primer mecanismo descubierto de resistencia a la penicilina. Durante los experimentos en los que se realizaron pruebas de purificación y actividad biológica de la penicilina en 1940, se encontró que E. coli era insensible. [72] La razón se descubrió como la producción de una enzima penicilinasa (por lo tanto, la primera β-lactamasa conocida) en E. coli que la penicilina se degrada fácilmente. [62] Hay más de 2000 tipos de β-lactamasas, cada una de las cuales tiene una secuencia de aminoácidos única y, por lo tanto, actividad enzimática. [71] Todos ellos pueden hidrolizar anillos de β-lactámicos, pero sus sitios objetivo exactos son diferentes. [73] Se secretan en la superficie bacteriana en grandes cantidades en las bacterias Gram-positivas, pero menos en las especies Gram-negativas. Por lo tanto, en una infección bacteriana mixta, las bacterias Gram positivas pueden proteger a las células Gram negativas susceptibles a la penicilina. [48]

Hay mecanismos inusuales en P. aeruginosa, en el que puede haber resistencia mediada por biopelículas y formación de células persistentes tolerantes a múltiples fármacos. [74]

Descubrimiento

A partir de finales del siglo XIX se han publicado informes sobre las propiedades antibacterianas de Penicillium moho, pero los científicos no pudieron discernir qué proceso estaba causando el efecto. [75] El médico escocés Alexander Fleming del St Mary's Hospital de Londres (ahora parte del Imperial College) fue el primero en demostrar que Penicillium rubens tenía propiedades antibacterianas. [76] El 3 de septiembre de 1928 observó que la contaminación por hongos de un cultivo bacteriano (Staphylococcus aureus) parecía matar las bacterias. Confirmó esta observación con un nuevo experimento el 28 de septiembre de 1928. [77] Publicó su experimento en 1929, y llamó penicilina a la sustancia antibacteriana (el extracto de hongos). [44]

C. J. La Touche identificó el hongo como Penicillium rubrum (posteriormente reclasificado por Charles Thom como P. notatum y P. chrysogenum, pero luego corregido como P. rubens). [78] Fleming expresó su optimismo inicial de que la penicilina sería un antiséptico útil, debido a su alta potencia y toxicidad mínima en comparación con otros antisépticos de la época, y señaló su valor de laboratorio en el aislamiento de Bacillus influenzae (ahora llamado Haemophilus influenzae). [79] [80]

Fleming no convenció a nadie de que su descubrimiento fuera importante. [79] Esto se debió en gran parte a que la penicilina era tan difícil de aislar que su desarrollo como fármaco parecía imposible. Se especula que si Fleming hubiera tenido más éxito en hacer que otros científicos se interesaran en su trabajo, la penicilina posiblemente se habría desarrollado años antes. [79]

La importancia de su trabajo ha sido reconocida por la colocación de un Monumento Histórico Químico Internacional en el Museo del Laboratorio Alexander Fleming en Londres el 19 de noviembre de 1999. [81]

Aplicación médica

En 1930, Cecil George Paine, patólogo de la Royal Infirmary en Sheffield, trató con éxito la oftalmía neonatal, una infección gonocócica en bebés, con penicilina (extracto de hongos) el 25 de noviembre de 1930. [82] [83] [84]

En 1940, el científico australiano Howard Florey (más tarde Baron Florey) y un equipo de investigadores (Ernst Chain, Edward Abraham, Arthur Duncan Gardner, Norman Heatley, Margaret Jennings, Jean Orr-Ewing y Arthur Gordon Sanders) en la Escuela de Sir William Dunn de Patología, la Universidad de Oxford avanzó en la producción de penicilina concentrada a partir de caldo de cultivo de hongos que mostró tanto in vitro y en vivo Acción bactericida. [85] [86] En 1941, trataron a un policía, Albert Alexander, con una infección facial severa, su condición mejoró, pero luego se acabaron los suministros de penicilina y murió. Posteriormente, varios otros pacientes fueron tratados con éxito. [87] En diciembre de 1942, los supervivientes del incendio de Cocoanut Grove en Boston fueron los primeros pacientes quemados en ser tratados con éxito con penicilina. [88]

El primer uso exitoso de penicilina pura fue cuando Fleming trató a Harry Lambert de una infección fatal del sistema nervioso (meningitis estreptocócica) en 1942. Para entonces, el equipo de Oxford solo podía producir una pequeña cantidad. Florey le dio voluntariamente la única muestra disponible a Fleming. Lambert mostró una mejoría desde el día siguiente del tratamiento y se curó por completo en una semana. [89] [90] Fleming publicó su ensayo clínico en La lanceta en 1943. [5] Tras el avance médico, el Gabinete de Guerra británico estableció el Comité de Penicilina el 5 de abril de 1943 que llevó a proyectos para la producción en masa. [91] [92]

Producción en masa

Cuando se estableció la aplicación médica, el equipo de Oxford descubrió que era imposible producir cantidades utilizables en su laboratorio. [87] Al no poder persuadir al gobierno británico, Florey y Heatley viajaron a los EE. UU. En junio de 1941 con sus muestras de moho para interesar al gobierno de EE. UU. Para la producción a gran escala. [93] Se acercaron al Laboratorio de Investigación Regional del Norte del USDA (NRRL, ahora el Centro Nacional para la Investigación de la Utilización Agrícola) en Peoria, Illinois, donde se establecieron instalaciones para fermentaciones a gran escala. [94] Inmediatamente siguió el cultivo masivo del molde y la búsqueda de mejores moldes. [93]

El 14 de marzo de 1942, el primer paciente fue tratado por sepsis estreptocócica con penicilina de fabricación estadounidense producida por Merck & amp Co. [95] La mitad del suministro total producido en ese momento se utilizó en ese paciente, Anne Miller. [96] En junio de 1942, solo se disponía de penicilina estadounidense suficiente para tratar a diez pacientes. [97] En julio de 1943, la Junta de Producción de Guerra elaboró ​​un plan para la distribución masiva de reservas de penicilina a las tropas aliadas que luchan en Europa. [98] Los resultados de la investigación de fermentación en licor de maceración de maíz en el NRRL permitieron a los Estados Unidos producir 2,3 millones de dosis a tiempo para la invasión de Normandía en la primavera de 1944. Después de una búsqueda mundial en 1943, un melón mohoso en un Peoria , Se encontró que el mercado de Illinois contiene la mejor cepa de moho para la producción utilizando el proceso de licor de maceración de maíz. [99] El científico de Pfizer Jasper H. Kane sugirió usar un método de fermentación en tanque profundo para producir grandes cantidades de penicilina de grado farmacéutico. [100] [24]: 109 La producción a gran escala resultó del desarrollo de una planta de fermentación de tanque profundo por parte de la ingeniera química Margaret Hutchinson Rousseau. [101] Como resultado directo de la guerra y la Junta de Producción de Guerra, en junio de 1945, se producían más de 646 mil millones de unidades por año. [98]

G. Raymond Rettew hizo una contribución significativa al esfuerzo bélico estadounidense mediante sus técnicas para producir cantidades comerciales de penicilina, en las que combinó su conocimiento del desove de hongos con la función del separador de crema Sharples. [102] En 1943, el laboratorio de Rettew estaba produciendo la mayor parte de la penicilina del mundo. Durante la Segunda Guerra Mundial, la penicilina marcó una gran diferencia en el número de muertes y amputaciones causadas por heridas infectadas entre las fuerzas aliadas, salvando aproximadamente entre el 12% y el 15% de las vidas. [103] Sin embargo, la disponibilidad estaba muy limitada por la dificultad de fabricar grandes cantidades de penicilina y por la rápida eliminación renal del fármaco, lo que requería una dosificación frecuente. Los métodos para la producción masiva de penicilina fueron patentados por Andrew Jackson Moyer en 1945. [104] [105] [106] Florey no había patentado la penicilina, habiendo sido advertido por Sir Henry Dale de que hacerlo no sería ético. [87]

La penicilina se excreta de forma activa y aproximadamente el 80% de la dosis de penicilina se elimina del organismo en un plazo de tres a cuatro horas después de su administración.De hecho, durante la era temprana de la penicilina, el medicamento era tan escaso y tan valorado que se hizo común recolectar la orina de los pacientes en tratamiento, de modo que la penicilina en la orina pudiera aislarse y reutilizarse. [107] Esta no fue una solución satisfactoria, por lo que los investigadores buscaron una forma de ralentizar la excreción de penicilina. Esperaban encontrar una molécula que pudiera competir con la penicilina por el transportador de ácido orgánico responsable de la excreción, de modo que el transportador excretaría preferentemente la molécula competidora y se retendría la penicilina. El agente uricosúrico probenecid resultó ser adecuado. Cuando probenecid y penicilina se administran juntos, probenecid inhibe competitivamente la excreción de penicilina, aumentando la concentración de penicilina y prolongando su actividad. Con el tiempo, el advenimiento de las técnicas de producción en masa y las penicilinas semisintéticas resolvió los problemas de suministro, por lo que este uso de probenecid disminuyó. [107] Sin embargo, el probenecid sigue siendo útil para ciertas infecciones que requieren concentraciones particularmente altas de penicilinas. [108]

Después de la Segunda Guerra Mundial, Australia fue el primer país en hacer que la droga estuviera disponible para uso civil. En los Estados Unidos, la penicilina se puso a disposición del público en general el 15 de marzo de 1945. [109]

Fleming, Florey y Chain compartieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1945 por el desarrollo de la penicilina.

Determinación de estructura y síntesis total

La estructura química de la penicilina fue propuesta por primera vez por Edward Abraham en 1942 [85] y más tarde fue confirmada en 1945 mediante cristalografía de rayos X por Dorothy Crowfoot Hodgkin, quien también trabajaba en Oxford. [110] Más tarde, en 1964, recibió el Premio Nobel de Química por esta y otras determinaciones de estructura.

El químico John C. Sheehan del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) completó la primera síntesis química de penicilina en 1957. [111] [112] [113] Sheehan había comenzado sus estudios sobre la síntesis de penicilina en 1948, y durante estas investigaciones desarrolló nuevos métodos para la síntesis de péptidos, así como nuevos grupos protectores, grupos que enmascaran la reactividad de ciertos grupos funcionales. [113] [114] Aunque la síntesis inicial desarrollada por Sheehan no era apropiada para la producción masiva de penicilinas, uno de los compuestos intermedios en la síntesis de Sheehan fue el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), el núcleo de la penicilina. [115] [116] [113] [117]

6-APA fue descubierto por investigadores de Beecham Research Laboratories (más tarde Beecham Group) en Surrey en 1957 (publicado en 1959). [118] La unión de diferentes grupos al "núcleo" de la penicilina 6-APA permitió la creación de nuevas formas de penicilinas que son más versátiles y de mejor actividad. [119]

Desarrollos de penicilina

La estrecha gama de enfermedades tratables o el "espectro de actividad" de las penicilinas, junto con la escasa actividad de la fenoximetilpenicilina activa por vía oral, llevaron a la búsqueda de derivados de la penicilina que pudieran tratar una gama más amplia de infecciones. El aislamiento de 6-APA, el núcleo de la penicilina, permitió la preparación de penicilinas semisintéticas, con diversas mejoras sobre la bencilpenicilina (biodisponibilidad, espectro, estabilidad, tolerancia).

El primer desarrollo importante fue la ampicilina en 1961. Ofrecía un espectro de actividad más amplio que cualquiera de las penicilinas originales. El desarrollo posterior produjo penicilinas resistentes a la β-lactamasa, incluidas flucloxacilina, dicloxacilina y meticilina. Estos fueron significativos por su actividad contra las especies bacterianas productoras de β-lactamasa, pero fueron ineficaces contra los resistentes a la meticilina. Staphylococcus aureus (MRSA) que surgieron posteriormente. [120]

Otro desarrollo de la línea de penicilinas verdaderas fueron las penicilinas antipseudomonas, como carbenicilina, ticarcilina y piperacilina, útiles por su actividad contra bacterias Gram negativas. Sin embargo, la utilidad del anillo β-lactámico fue tal que los antibióticos relacionados, incluidos los mecilinams, los carbapenémicos y, lo más importante, las cefalosporinas, aún lo retienen en el centro de sus estructuras. [121]

La penicilina es un metabolito secundario de ciertas especies de Penicillium y se produce cuando el crecimiento del hongo es inhibido por el estrés. No se produce durante el crecimiento activo. La producción también está limitada por la retroalimentación en la vía de síntesis de la penicilina. [ cita necesaria ]

El subproducto, l-lisina, inhibe la producción de homocitrato, por lo que debe evitarse la presencia de lisina exógena en la producción de penicilina.

los Penicillium Las células se cultivan mediante una técnica denominada cultivo por lotes alimentados, en la que las células están sometidas constantemente a estrés, que es necesario para la inducción de la producción de penicilina. Las fuentes de carbono disponibles también son importantes: la glucosa inhibe la producción de penicilina, mientras que la lactosa no. El pH y los niveles de nitrógeno, lisina, fosfato y oxígeno de los lotes también deben controlarse cuidadosamente. [ cita necesaria ]

El método biotecnológico de evolución dirigida se ha aplicado para producir por mutación un gran número de Penicillium son. Estas técnicas incluyen PCR propensa a errores, mezcla de ADN, ITCHY y PCR de superposición de cadenas.

Las penicilinas semisintéticas se preparan para partir del núcleo de penicilina 6-APA.

Biosíntesis

En general, hay tres pasos principales e importantes para la biosíntesis de penicilina G (bencilpenicilina).

  • El primer paso es la condensación de tres aminoácidos:L-ácido α-aminoadípico, L-cisteína, L-valina en un tripéptido. [122] [123] [124] Antes de condensarse en el tripéptido, el aminoácido L-la valina debe someterse a epimerización para convertirse en D-valina. [125] [126] El tripéptido condensado se denomina δ- (L-α-aminoadipil) -L-cisteína-D-valina (ACV). La reacción de condensación y la epimerización son catalizadas por la enzima δ- (L-α-aminoadipil) -L-cisteína-D-valina sintetasa (ACVS), una péptido sintetasa no ribosomal o NRPS.
  • El segundo paso en la biosíntesis de penicilina G es la conversión oxidativa de ACV lineal en el intermedio bicíclico isopenicilina N por isopenicilina N sintasa (IPNS), que está codificada por el gen pcbC. [122] [123] La isopenicilina N es un intermedio muy débil porque no muestra una fuerte actividad antibiótica. [125]
  • El paso final es una transamidación por isopenicilina N N-aciltransferasa, en la que la cadena lateral α-aminoadipilo de isopenicilina N se elimina y se intercambia por una cadena lateral fenilacetilo. Esta reacción está codificada por el gen penDE, que es único en el proceso de obtención de penicilinas. [122]
  1. ^ Walling AD (15 de septiembre de 2006). "Consejos de otras revistas: uso de antibióticos durante el embarazo y la lactancia". Médico de familia estadounidense. 74 (6): 1035. Consultado el 25 de septiembre de 2015.
  2. ^ aB
  3. Kardos N, Demain AL (noviembre de 2011). "Penicilina: el medicamento con mayor impacto en los resultados terapéuticos". Microbiología y Biotecnología Aplicadas. 92 (4): 677–87. doi: 10.1007 / s00253-011-3587-6. PMID21964640. S2CID39223087.
  4. ^ aB
  5. González-Estrada A, Radojicic C (mayo de 2015). "Alergia a la penicilina: una guía práctica para los médicos". Revista de Medicina de la Clínica Cleveland. 82 (5): 295–300. doi: 10.3949 / ccjm.82a.14111. PMID25973877. S2CID6717270.
  6. ^
  7. Lalchhandama K (2020). "Reevaluación de mocos y mocos de Fleming". Visión de la ciencia. 20 (1): 29–42. doi: 10.33493 / scivis.20.01.03.
  8. ^ aB
  9. Fleming, Alexander (1943). "Meningitis estreptocócica tratada con penicilina". La lanceta. 242 (6267): 434–438. doi: 10.1016 / S0140-6736 (00) 87452-8.
  10. ^ aBCDmiFgramoh
  11. Robinson FA (1947). "Química de la penicilina". Analista. 72 (856): 274–6. Código Bib: 1947 Ana. 72..274R. doi: 10.1039 / an9477200274. PMID20259048.
  12. ^
  13. Diggins FW (1999). "La verdadera historia del descubrimiento de la penicilina, con refutación de la desinformación en la literatura". Revista Británica de Ciencias Biomédicas. 56 (2): 83–93. PMID10695047.
  14. ^
  15. Fleming, Alexander (1929). "Sobre la acción antibacteriana de cultivos de un Penicillium, con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae". Revista británica de patología experimental. 10 (3): 226–236. PMC2041430. PMID2048009. Reimpreso como
  16. Fleming A. (1979). "Sobre la acción antibacteriana de cultivos de un Penicillium, con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzae". Revista británica de patología experimental. 60 (1): 3–13. PMC2041430.
  17. ^
  18. Fleming A (1945). "Conferencia Nobel". www.nobelprize.org . Consultado el 19 de julio de 2020.
  19. ^
  20. Patrick GL (2017). Química medicinal (6ª ed.). Oxford, Reino Unido: Oxford University Press. pag. 425. ISBN978-0198749691.
  21. ^ aB
  22. "Recomendaciones de la Conferencia Internacional sobre Penicilina". Ciencias. 101 (2611). 1945-01-12. págs. 42–43. doi: 10.1126 / science.101.2611.42.
  23. ^
  24. Comité de Investigación Médica, O.S.R.D., Washington, y el Consejo de Investigación Médica, Londres (1945). "Química de la penicilina". Ciencias. 102 (2660): 627–9. Código Bibliográfico: 1945Sci. 102..627M. doi: 10.1126 / science.102.2660.627. PMID17788243. CS1 maint: varios nombres: lista de autores (enlace)
  25. ^
  26. Harry Eagle (1946). "La actividad relativa de las penicilinas F, G, K y X contra espiroquetas y estreptococos in vitro". J Bacteriol. 52 (1): 81–88. doi: 10.1128 / JB.52.1.81-88.1946. PMC518141. PMID16561156.
  27. ^
  28. "Penicilina F". PubChem. Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
  29. ^
  30. "Penicilina G". PubChem. Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
  31. ^
  32. "Penicilina X". PubChem. Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
  33. ^
  34. "Penicilina K". PubChem. Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
  35. ^
  36. "Penicilina O". PubChem. Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina. Consultado el 26 de diciembre de 2020.
  37. ^
  38. Fishman LS, Hewitt WL (septiembre de 1970). "Las penicilinas naturales". Las clínicas médicas de América del Norte. 54 (5): 1081–99. doi: 10.1016 / S0025-7125 (16) 32579-2. PMID4248661.
  39. ^
  40. Genus Pharmaceuticals (30 de noviembre de 2020). "Polvo para inyección de bencilpenicilina sódica 1200 mg". Compendio de medicamentos electrónicos. Datapharm Ltd. Consultado el 28 de diciembre de 2020.
  41. ^
  42. Sandoz GmbH. "Penicilina-VK" (PDF). FDA de EE. UU. Consultado el 28 de diciembre de 2020.
  43. ^
  44. "Penicilina, 5.000 unidades Oxford". Museo Nacional de Historia Americana. Behring Center, Washington, D. C. Consultado el 28 de diciembre de 2020.
  45. ^
  46. Robinson GL (1947). "Penicilina en la práctica general". Postgrado Med J. 23 (256): 86–92. doi: 10.1136 / pgmj.23.256.86. PMC2529492. PMID20284177.
  47. ^ aB
  48. Greenwood D (2008). Medicamentos antimicrobianos: una crónica de un triunfo médico del siglo XX. Oxford, Reino Unido: Oxford University Press. pag. 107. ISBN978-0-19-953484-5.
  49. ^
  50. Abraham EP, Cadena E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA, Florey HW (1941). "Más observaciones sobre la penicilina". Lanceta. 238 (6155): 177–189. doi: 10.1016 / S0140-6736 (00) 72122-2. CS1 maint: varios nombres: lista de autores (enlace)
  51. ^ aB
  52. Foster JW, Woodruff HB (1943). "Aspectos microbiológicos de la penicilina. I. Métodos de ensayo". J Bacteriol. 46 (2): 187–202. doi: 10.1128 / JB.46.2.187-202.1943. PMC373803. PMID16560688.
  53. ^
  54. Hartley P (1945). "Estándar mundial y unidad de penicilina". Ciencias. 101 (2634): 637–8. Código Bibliográfico: 1945Sci. 101..637H. doi: 10.1126 / science.101.2634.637. PMID17844083.
  55. ^
  56. Humphrey JH, Musset MV, Perry WL (1953). "El segundo estándar internacional para la penicilina". Boletín de la Organización Mundial de la Salud. 9 (1): 15-28. PMC2542105. PMID13082387.
  57. ^
  58. Humphrey KH, Lightbrown JW, Musset MV (1959). "Norma internacional para fenoximetilpenicilina". Bull World Health Organ. 20: 1221–7. PMC2537888. PMID14405369. CS1 maint: varios nombres: lista de autores (enlace)
  59. ^
  60. Humphrey JH, Lightbrown JW (1954). "La preparación de referencia internacional de penicilina K."Bull World Health Organ. 10 (6): 895–899. PMC2542178. PMID13199652.
  61. ^
  62. "Inyección de penicilina G potásico, USP" (PDF). FDA de EE. UU. Julio de 2016. Consultado el 28 de diciembre de 2020.
  63. ^
  64. Pandey, Neelanjana Cascella, Marco (2020), "Antibióticos Beta Lactámicos", StatPearls, Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, PMID31424895, consultado el 5 de enero de 2021
  65. ^ aB
  66. Rossi S, ed. (2006). Manual de medicamentos australianos. Adelaide: Manual de medicamentos de Australia. ISBN978-0-9757919-2-9.
  67. ^
  68. Bhattacharya S (enero de 2010). "Los hechos sobre la alergia a la penicilina: una revisión". Revista de investigación y tecnología farmacéutica avanzada. 1 (1): 11–7. PMC3255391. PMID22247826.
  69. ^
  70. Blumenthal KG, Peter JG, Trubiano JA, Phillips EJ (enero de 2019). "Alergia a los antibióticos". Lanceta. 393 (10167): 183–198. doi: 10.1016 / S0140-6736 (18) 32218-9. PMC6563335. PMID30558872.
  71. ^ aB
  72. Hitchings A, Lonsdale D, Burrage D, Baker E (2015). Los 100 mejores medicamentos: farmacología clínica y prescripción práctica. págs. 174-181. ISBN978-0-7020-5516-4.
  73. ^
  74. Kim KK, Chae DS (2015). "Síndrome de Nicolau: una revisión de la literatura". Revista mundial de dermatología. 4 (2): 103. doi: 10.5314 / wjd.v4.i2.103.
  75. ^
  76. Saputo V, Bruni G (1998). "[Síndrome de Nicolau causado por preparados de penicilina: revisión de la literatura en busca de posibles factores de riesgo]". La Pediatria Medica e Chirurgica. 20 (2): 105–23. PMID9706633.
  77. ^ aB
  78. Fernandes, Rúben Amador, Paula Prudêncio, Cristina (2013). "β-lactamas: estructura química, modo de acción y mecanismos de resistencia". Reseñas en microbiología médica. 24 (1): 7–17. doi: 10.1097 / MRM.0b013e3283587727. hdl: 10400,22 / 7041.
  79. ^ Nicolaou (1996), pág. 43.
  80. ^
  81. Fisher, Jed F. Mobashery, Shahriar (2009). "Tres décadas de la clase A beta-lactamasa acil-enzima". Ciencia actual de proteínas y péptidos. 10 (5): 401–407. doi: 10.2174 / 138920309789351967. PMC6902449. PMID19538154.
  82. ^ aB
  83. Morell, Emily A. Balkin, Daniel M. (2010). "Staphylococcus aureus resistente a la meticilina: un patógeno omnipresente destaca la necesidad de un nuevo desarrollo antimicrobiano". La Revista de Biología y Medicina de Yale. 83 (4): 223–233. PMC3002151. PMID21165342.
  84. ^
  85. Silhavy, Thomas J. Kahne, Daniel Walker, Suzanne (2010). "La envoltura de la célula bacteriana". Perspectivas de Cold Spring Harbor en biología. 2 (5): a000414. doi: 10.1101 / cshperspect.a000414. PMC2857177. PMID20452953.
  86. ^ aBC
  87. Fleming A (1929). "Sobre la acción antibacteriana de los cultivos de un Penicillium, con especial referencia a su uso en el aislamiento de B. influenzæ". Revista británica de patología experimental. 10 (3): 226–236. PMC2048009. Reimpreso como
  88. Fleming A. (1980). "Clásicos en enfermedades infecciosas". Reseñas de enfermedades infecciosas. 2 (1): 129–39. doi: 10.1093 / clinids / 2.1.129. PMC2041430. PMID6994200.
  89. ^ aB
  90. Lambert, P. A. (2002). "Impermeabilidad celular y captación de biocidas y antibióticos en bacterias Gram-positivas y micobacterias". Revista de microbiología aplicada. 92 Suppl: 46S – 54S. doi: 10.1046 / j.1365-2672.92.5s1.7.x. PMID12000612.
  91. ^
  92. Vergalli, Julia Bodrenko, Igor V. Masi, Muriel Moynié, Lucile Acosta-Gutiérrez, Silvia Naismith, James H. Davin-Regli, Anne Ceccarelli, Matteo van den Berg, Bert Winterhalter, Mathias Pagès, Jean-Marie (2020). "Porinas y translocación de moléculas pequeñas a través de la membrana externa de bacterias Gram-negativas". Nature Reviews Microbiología. 18 (3): 164-176. doi: 10.1038 / s41579-019-0294-2. PMID31792365. S2CID208520700.
  93. ^
  94. Masi, Muriel Winterhalter, Mathias Pagès, Jean-Marie (2019). "Porinas de la membrana externa". Bioquímica subcelular. 92: 79–123. doi: 10.1007 / 978-3-030-18768-2_4. ISBN978-3-030-18767-5. PMID31214985.
  95. ^ aBCD
  96. Soares, Geisla Mary Silva Figueiredo, Luciene Cristina Faveri, Marcelo Cortelli, Sheila Cavalca Duarte, Poliana Mendes Feres, Magda (2012). "Mecanismos de acción de los antibióticos sistémicos utilizados en el tratamiento periodontal y mecanismos de resistencia bacteriana a estos fármacos". Revista de ciencia oral aplicada. 20 (3): 295-309. doi: 10.1590 / s1678-77572012000300002. PMC3881775. PMID22858695.
  97. ^
  98. Antonoplis, Alexandra Zang, Xiaoyu Wegner, Tristan Wender, Paul A. Cegelski, Lynette (2019). "El conjugado de vancomicina-arginina inhibe el crecimiento de E. coli resistente a carbapenémicos y se dirige a la síntesis de la pared celular". Biología química ACS. 14 (9): 2065-2070. doi: 10.1021 / acschembio.9b00565. PMC6793997. PMID31479234.
  99. ^ aB
  100. Breijyeh, Zeinab Jubeh, Buthaina Karaman, Rafik (16 de marzo de 2020). "Resistencia de bacterias gramnegativas a agentes antibacterianos actuales y enfoques para resolverlo". Moléculas (Basilea, Suiza). 25 (6): 1340. doi: 10,3390 / moleculas25061340. ISSN1420-3049. PMC7144564. PMID32187986.
  101. ^ aB
  102. Cushnie TP, O'Driscoll NH, Lamb AJ (diciembre de 2016). "Cambios morfológicos y ultraestructurales en células bacterianas como indicador del mecanismo de acción antibacteriano". Ciencias de la vida celular y molecular. 73 (23): 4471–4492. doi: 10.1007 / s00018-016-2302-2. hdl: 10059/2129. PMID27392605. S2CID2065821.
  103. ^
  104. Mucsi Z, Chass GA, Ábrányi-Balogh P, Jójárt B, Fang DC, Ramirez-Cuesta AJ, et al. (Diciembre 2013). "Mecanismo catalítico de la penicilina revelado por neutrones inelásticos y teoría química cuántica". Física Química Física Química. 15 (47): 20447–20455. Código bibliográfico: 2013PCCP. 1520447M. doi: 10.1039 / c3cp50868d. PMID23760063.
  105. ^
  106. Yocum RR, Rasmussen JR, Strominger JL (mayo de 1980). "El mecanismo de acción de la penicilina. La penicilina acila el sitio activo de Bacillus stearothermophilus D-alanina carboxipeptidasa". La revista de química biológica. 255 (9): 3977–86. doi: 10.1016 / S0021-9258 (19) 85621-1. PMID7372662.
  107. ^
  108. "Bencilpenicilina". www.drugbank.ca . Consultado el 22 de enero de 2019.
  109. ^
  110. DeMeester, Kristen E. Liang, Hai Jensen, Matthew R. Jones, Zachary S. D'Ambrosio, Elizabeth A. Scinto, Samuel L. Zhou, Junhui Grimes, Catherine L. (2018). "Síntesis de ácidos N-acetil Muramic funcionalizados para sondear el reciclaje y la biosíntesis de la pared celular bacteriana". Revista de la Sociedad Química Estadounidense. 140 (30): 9458–9465. doi: 10.1021 / jacs.8b03304. PMC6112571. PMID29986130.
  111. ^
  112. Gordon E, Mouz N, Duée E, Dideberg O (junio de 2000). "La estructura cristalina de la proteína de unión a penicilina 2x de Streptococcus pneumoniae y su forma de acil-enzima: implicación en la resistencia a los medicamentos". Revista de biología molecular. 299 (2): 477–85. doi: 10.1006 / jmbi.2000.3740. PMID10860753.
  113. ^
  114. Van Bambeke F, Lambert D, Mingeot-Leclercq M, Tulkens P (1999). Mecanismo de acción (PDF).
  115. ^
  116. Winstanley TG, Hastings JG (febrero de 1989). "Sinergia de penicilina-aminoglucósidos y efecto post-antibiótico para enterococos". La revista de quimioterapia antimicrobiana. 23 (2): 189–99. doi: 10.1093 / jac / 23.2.189. PMID2708179.
  117. ^
  118. Kasten B, Reski R (30 de marzo de 1997). "Los antibióticos β-lactámicos inhiben la división de cloroplasto en un musgo (Physcomitrella patens) pero no en tomate (Lycopersicon esculentum)". Revista de fisiología vegetal. 150 (1–2): 137–140. doi: 10.1016 / S0176-1617 (97) 80193-9.
  119. ^
  120. Levison ME, Levison JH (diciembre de 2009). "Farmacocinética y farmacodinámica de agentes antibacterianos". Clínicas de enfermedades infecciosas de América del Norte. 23 (4): 791–815, vii. doi: 10.1016 / j.idc.2009.06.008. PMC3675903. PMID19909885.
  121. ^
  122. Aaron L Walton 1, Benjamin P Howden, Lindsay M Grayson, Tony M Korman (29 de marzo de 2007). "Terapia domiciliaria de penicilina de infusión continua para infecciones graves debido a patógenos susceptibles a la penicilina". Agentes antimicrobianos Int J. 29 (5): 544–8. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2006.10.018. PMID17398076. CS1 maint: varios nombres: lista de autores (enlace)
  123. ^ aB
  124. Abraham EP, Cadena E (1940). "Una enzima de una bacteria capaz de destruir la penicilina". Naturaleza. 10 (4): 677–8. Código Bibliográfico: 1940Natur.146..837A. doi: 10.1038 / 146837a0. PMID3055168. S2CID4070796.
  125. ^
  126. Rice, Louis B. (2012). "Mecanismos de resistencia y relevancia clínica de la resistencia a β-lactámicos, glicopéptidos y fluoroquinolonas". Actas de Mayo Clinic. 87 (2): 198-208. doi: 10.1016 / j.mayocp.2011.12.003. PMC3498059. PMID22305032.
  127. ^
  128. Pagès, Jean-Marie James, Chloë E. Winterhalter, Mathias (2008). "La porina y el antibiótico penetrante: una barrera de difusión selectiva en bacterias Gram-negativas". Nature Reviews Microbiología. 6 (12): 893–903. doi: 10.1038 / nrmicro1994. PMID18997824. S2CID6969441.
  129. ^
  130. Jacobs, M. R. (1999). "Streptococcus pneumoniae farmacorresistente: opciones racionales de antibióticos". The American Journal of Medicine. 106 (5A): 19S – 25S, discusión 48S – 52S. doi: 10.1016 / s0002-9343 (98) 00351-9. PMID10348060.
  131. ^ aB
  132. Zapun, André Contreras-Martel, Carlos Vernet, Thierry (2008). "Proteínas de unión a penicilina y resistencia a betalactámicos". Evaluaciones de microbiología FEMS. 32 (2): 361–385. doi: 10.1111 / j.1574-6976.2007.00095.x. PMID18248419.
  133. ^
  134. Pavo real, Sharon J. Paterson, Gavin K. (2015). "Mecanismos de resistencia a la meticilina en Staphylococcus aureus". Revisión anual de bioquímica. 84: 577–601. doi: 10.1146 / annurev-biochem-060614-034516. PMID26034890.
  135. ^
  136. Reygaert, Wanda (2009). "Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA): aspectos moleculares de la resistencia a los antimicrobianos y la virulencia". Ciencia de laboratorio clínico: Revista de la Sociedad Estadounidense de Tecnología Médica. 22 (2): 115-119. PMID19534446.
  137. ^
  138. Rimbara, Emiko Mori, Shigetarou Kim, Hyun Suzuki, Masato Shibayama, Keigo (2018). "Mutaciones en genes que codifican proteínas de unión a penicilina y bombas de eflujo juegan un papel en la resistencia a β-lactama en Helicobacter cinaedi". Agentes antimicrobianos y quimioterapia. 62 (2): e02036-17. doi: 10.1128 / AAC.02036-17. PMC5786776. PMID29203490.
  139. ^
  140. Tooke, Catherine L. Hinchliffe, Philip Bragginton, Eilis C. Colenso, Charlotte K. Hirvonen, Viivi H. A. Takebayashi, Yuiko Spencer, James (2019). "β-lactamasas e inhibidores de β-lactamasa en el siglo XXI". Revista de biología molecular. 431 (18): 3472–3500. doi: 10.1016 / j.jmb.2019.04.002. PMC6723624. PMID30959050.
  141. ^ aB
  142. Bonomo, Robert A. (2017). "β-lactamasas: un enfoque en los desafíos actuales". Perspectivas de Cold Spring Harbor en medicina. 7 (1): a025239. doi: 10.1101 / cshperspect.a025239. PMC5204326. PMID27742735.
  143. ^
  144. Davies J, Davies D (septiembre de 2010). "Orígenes y evolución de la resistencia a los antibióticos". Reseñas de microbiología y biología molecular. 74 (3): 417–33. doi: 10.1128 / MMBR.00016-10. PMC2937522. PMID20805405.
  145. ^
  146. Bush, Karen (2018). "Perspectivas pasadas y presentes sobre las β-lactamasas". Agentes antimicrobianos y quimioterapia. 62 (10): e01076-18. doi: 10.1128 / AAC.01076-18. PMC6153792. PMID30061284.
  147. ^
  148. Pang, Zheng Raudonis, Renee Glick, Bernard R. Lin, Tong-Jun Cheng, Zhenyu (2019). "Resistencia a antibióticos en Pseudomonas aeruginosa: mecanismos y estrategias terapéuticas alternativas". Avances en biotecnología. 37 (1): 177-192. doi: 10.1016 / j.biotechadv.2018.11.013. PMID30500353.
  149. ^
  150. Dougherty TJ, Pucci MJ (2011). Descubrimiento y desarrollo de antibióticos. Springer Science y amp Business Media. págs. 79–80.
  151. ^
  152. Landau R, Achilladelis B, Scriabine A (1999). Innovación farmacéutica: revolucionando la salud humana. Fundación Patrimonio Químico. pag. 162.
  153. ^
  154. Haven KF (1994). Maravillas de la ciencia: 50 fascinantes lecturas de 5 minutos. Littleton, CO: Bibliotecas ilimitadas. pag. 182. ISBN978-1-56308-159-0.
  155. ^
  156. Houbraken J, Frisvad JC, Samson RA (junio de 2011). "La cepa productora de penicilina de Fleming no es Penicillium chrysogenum sino P. rubens". Hongo IMA. 2 (1): 87–95. doi: 10.5598 / imafungus.2011.02.01.12. PMC3317369. PMID22679592.
  157. ^ aBC
  158. Lax E (2004). El moho en el abrigo del Dr. Florey: la historia del milagro de la penicilina. Libros en rústica de Holt. ISBN978-0-8050-7778-0.
  159. ^
  160. Krylov AK (1991). "Aspectos gastroenterológicos del cuadro clínico de las enfermedades internas". Terapevticheskii Arkhiv. 63 (2): 139–41. PMID2048009.
  161. ^
  162. "Descubrimiento y desarrollo de la penicilina". Monumentos históricos químicos internacionales. Sociedad Química Americana . Consultado el 21 de agosto de 2018.
  163. ^
  164. Wainwright M, Swan HT (enero de 1986). "C.G. Paine y los primeros registros clínicos supervivientes de la terapia con penicilina". Historial médico. 30 (1): 42–56. doi: 10.1017 / S0025727300045026. PMC1139580. PMID3511336.
  165. ^
  166. Howie J (julio de 1986). "Penicilina: 1929-40". Revista médica británica. 293 (6540): 158–9. doi: 10.1136 / bmj.293.6540.158. PMC1340901. PMID3089435.
  167. ^
  168. Wainwright M (enero de 1987). "La historia del uso terapéutico de la penicilina cruda". Historial médico. 31 (1): 41–50. doi: 10.1017 / s0025727300046305. PMC1139683. PMID3543562.
  169. ^ aB
  170. Jones DS, Jones JH (1 de diciembre de 2014). "Sir Edward Penley Abraham CBE. 10 de junio de 1913 - 9 de mayo de 1999". Memorias biográficas de miembros de la Royal Society. 60: 5–22. doi: 10.1098 / rsbm.2014.0002. ISSN0080-4606.
  171. ^
  172. "Ernst B. Chain - Conferencia Nobel: la estructura química de las penicilinas". www.nobelprize.org . Consultado el 10 de mayo de 2017.
  173. ^ aBC
  174. "Haciendo posible la penicilina: Norman Heatley recuerda". ScienceWatch. Thomson Scientific. 2007. Archivado desde el original el 21 de febrero de 2007. Consultado el 13 de febrero de 2007.
  175. ^
  176. Levy SB (2002). La paradoja de los antibióticos: cómo el uso indebido de antibióticos destruye sus poderes curativos. Prensa Da Capo. págs. 5-7. ISBN978-0-7382-0440-6.
  177. ^
  178. Bennett, Joan W Chung, King-Thom (2001), "Alexander Fleming y el descubrimiento de la penicilina", Avances en microbiología aplicada, Elsevier, 49: 163–184, doi: 10.1016 / s0065-2164 (01) 49013-7, ISBN978-0-12-002649-4, PMID11757350, consultado el 17 de octubre de 2020
  179. ^
  180. Cairns, H. Lewin, W. S. Duthie, E. S. Smith, HonorV. (1944). "Meningitis neumocócica tratada con penicilina". La lanceta. 243 (6299): 655–659. doi: 10.1016 / S0140-6736 (00) 77085-1.
  181. ^
  182. Mathews, John A. (2008). "El nacimiento de la era de la biotecnología: penicilina en Australia, 1943-1980". Prometeo. 26 (4): 317–333. doi: 10.1080 / 08109020802459306. S2CID143123783.
  183. ^
  184. Baldry, Peter (1976). La batalla contra las bacterias: una nueva mirada. Archivo CUP. pag. 115. ISBN978-0-521-21268-7.
  185. ^ aB
  186. Gaynes, Robert (2017). "El descubrimiento de la penicilina: nuevos conocimientos después de más de 75 años de uso clínico". Enfermedades infecciosas emergentes. 23 (5): 849–853. doi: 10.3201 / eid2305.161556. PMC5403050.
  187. ^
  188. Andrew Carroll (2 de junio de 2014). "Aquí es donde: la penicilina llega a Peoria". HistoryNet . Consultado el 4 de enero de 2021.
  189. ^
  190. Grossman CM (julio de 2008). "El primer uso de penicilina en los Estados Unidos". Annals of Internal Medicine. 149 (2): 135–6. doi: 10.7326 / 0003-4819-149-2-200807150-00009. PMID18626052. S2CID40197907.
  191. ^
  192. Rothman L (14 de marzo de 2016). "Historia de la penicilina: lo que le sucedió al primer paciente estadounidense". Tiempo . Consultado el 12 de marzo de 2019.
  193. ^
  194. Mailer JS, Mason B. "Penicilina: Maravilla de la medicina en tiempos de guerra y su producción en Peoria, Illinois". lib.niu.edu. Consultado el 11 de febrero de 2008.
  195. ^ aB
  196. Parascandola J (1980). La historia de los antibióticos: un simposio. Instituto Americano de Historia de la Farmacia No. 5. ISBN978-0-931292-08-8.
  197. ^
  198. Bellis M. "La historia de la penicilina". Inventores. About.com. Consultado el 30 de octubre de 2007.
  199. ^
  200. Lehrer S (2006). Exploradores del cuerpo: avances dramáticos en la medicina desde la antigüedad hasta la ciencia moderna (2ª ed.). Nueva York: iUniverse. págs. 329–330. ISBN978-0-595-40731-6.
  201. ^
  202. Madhavan G (20 de agosto de 2015). Piense como un ingeniero. Publicaciones de Oneworld. págs. 83–85, 91–93. ISBN978-1-78074-637-1. Consultado el 20 de noviembre de 2016.
  203. ^
  204. "Marcador histórico de G. Raymond Rettew". ExplorePAhistory.com . Consultado el 27 de junio de 2019.
  205. ^
  206. Goyotte, D (2017). "El legado quirúrgico de la Segunda Guerra Mundial. Parte II: La era de los antibióticos" (PDF). El tecnólogo quirúrgico. 109: 257–264.
  207. ^US 2442141, Moyer AJ, "Método para la producción de penicilina", emitido el 25 de marzo de 1948, asignado a la agricultura de EE. UU.
  208. ^US 2443989, Moyer AJ, "Método para la producción de penicilina", expedido el 22 de junio de 1948, asignado a la agricultura de los Estados Unidos
  209. ^US 2476107, Moyer AJ, "Método para la producción de penicilina", emitido el 12 de julio de 1949, asignado a la agricultura de EE. UU.
  210. ^ aB
  211. Silverthorn DU (2004). Fisiología humana: un enfoque integrado (3ª ed.). Upper Saddle River (Nueva Jersey): Pearson Education. ISBN978-0-8053-5957-2.
  212. ^
  213. Luque Paz, David Lakbar, Ines Tattevin, Pierre (2020). "Una revisión de las estrategias de tratamiento actuales para la endocarditis infecciosa". Revisión de expertos sobre la terapia antiinfecciosa. 40 (3): 1171-1198. doi: 10.1080 / 14787210.2020.1822165. PMID32901532.
  214. ^
  215. "Descubrimiento y desarrollo de la penicilina". Sociedad Química Americana. 1999.
  216. ^El Premio Nobel de Química 1964, Perspectivas. Consultado el 14 de julio de 2012.
  217. ^
  218. Sheehan JC, H enery-Logan KR (5 de marzo de 1957). "La síntesis total de penicilina V". Revista de la Sociedad Química Estadounidense. 79 (5): 1262–1263. doi: 10.1021 / ja01562a063.
  219. ^
  220. Sheehan JC, Henery-Loganm KR (20 de junio de 1959). "La síntesis total de penicilina V". Revista de la Sociedad Química Estadounidense. 81 (12): 3089-3094. doi: 10.1021 / ja01521a044.
  221. ^ aBC
  222. Corey EJ, Roberts JD. "Memorias biográficas: John Clark Sheehan". Prensa de la Academia Nacional. Consultado el 28 de enero de 2013.
  223. ^
  224. Nicolaou KC, Vourloumis D, Winssinger N, Baran PS (enero de 2000). "El arte y la ciencia de la síntesis total en los albores del siglo XXI". Angewandte Chemie. 39 (1): 44–122. doi: 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (20000103) 39: 1 & lt44 :: AID-ANIE44 & gt3.0.CO2-L. PMID10649349.
  225. ^
  226. Sheehan JC, H enery-Logan KR (5 de marzo de 1957). "La síntesis total de penicilina V". Revista de la Sociedad Química Estadounidense. 79 (5): 1262–1263. doi: 10.1021 / ja01562a063.
  227. ^
  228. Sheehan JC, Henery-Loganm KR (20 de junio de 1959). "La síntesis total de penicilina V". Revista de la Sociedad Química Estadounidense. 81 (12): 3089-3094. doi: 10.1021 / ja01521a044.
  229. ^
  230. "El profesor John C. Sheehan muere a los 76". Noticias del MIT. 1 de abril de 1992. Consultado el 28 de enero de 2013.
  231. ^
  232. Batchelor, F. R. Doyle, F. P. Nayler, J. H. Rolinson, G. N. (1959). "Síntesis de penicilina: ácido 6-aminopenicilánico en fermentaciones de penicilina". Naturaleza. 183 (4656): 257–258. Código Bibliográfico: 1959Natur.183..257B. doi: 10.1038 / 183257b0. PMID13622762. S2CID4268993.
  233. ^
  234. Rolinson, G. N. Geddes, A. M. (2007). "El 50 aniversario del descubrimiento del ácido 6-aminopenicilánico (6-APA)". Revista internacional de agentes antimicrobianos. 29 (1): 3–8. doi: 10.1016 / j.ijantimicag.2006.09.003. PMID17137753.
  235. ^
  236. Colley EW, Mcnicol MW, Bracken PM (marzo de 1965). "Estafilococos resistentes a la meticilina en un hospital general". Lanceta. 1 (7385): 595–7. doi: 10.1016 / S0140-6736 (65) 91165-7. PMID14250094.
  237. ^
  238. James CW, Gurk-Turner C (enero de 2001). "Reactividad cruzada de antibióticos beta-lactámicos". Actas. 14 (1): 106–7. doi: 10.1080 / 08998280.2001.11927741. PMC1291320. PMID16369597.
  239. ^ aBC
  240. Al-Abdallah Q, Brakhage AA, Gehrke A, Plattner H, Sprote P, Tuncher A (2004). "Regulación de la biosíntesis de penicilina en hongos filamentosos". En Brakhage AA (ed.). Biotecnología molecular de antibióticos fúngicos beta-lactámicos y péptidos sintetasas relacionados. Avances en Ingeniería Bioquímica / Biotecnología. 88. págs. 45–90. doi: 10.1007 / b99257. ISBN978-3-540-22032-9. PMID15719552.
  241. ^ aB
  242. Brakhage AA (septiembre de 1998). "Regulación molecular de la biosíntesis de betalactámicos en hongos filamentosos". Reseñas de microbiología y biología molecular. 62 (3): 547–85. doi: 10.1128 / MMBR.62.3.547-585.1998. PMC98925. PMID9729600.
  243. ^
  244. Schofield CJ, Baldwin JE, Byford MF, Clifton I, Hajdu J, Hensgens C, Roach P (diciembre de 1997). "Proteínas de la vía de biosíntesis de penicilina". Opinión actual en biología estructural. 7 (6): 857–64. doi: 10.1016 / s0959-440x (97) 80158-3. PMID9434907.
  245. ^ aB
  246. Martín JF, Gutiérrez S, Fernández FJ, Velasco J, Fierro F, Marcos AT, Kosalkova K (septiembre de 1994). "Expresión de genes y procesamiento de enzimas para la biosíntesis de penicilinas y cefalosporinas". Antonie van Leeuwenhoek. 65 (3): 227–43. doi: 10.1007 / BF00871951. PMID7847890. S2CID25327312.
  247. ^
  248. Baker WL, Lonergan GT (diciembre de 2002). "Química de algunos derivados de amina-fluorescamina con relevancia para la biosíntesis de bencilpenicilina por fermentación". Revista de tecnología química y biotecnología: investigación internacional en tecnología de procesos, ambiental y limpia. 77 (12): 1283–8. doi: 10.1002 / jctb.706.
  • Nicolaou KC, Corey EJ (1996). Clásicos en síntesis total: objetivos, estrategias, métodos (5. repr. Ed.). Weinheim: VCH. ISBN978-3-527-29284-4.
  • Dürckheimer W, Blumbach J, Lattrell R, Scheunemann KH (1 de marzo de 1985). "Desarrollos recientes en el campo de los antibióticos β-lactámicos". Angewandte Chemie International Edition en inglés. 24 (3): 180–202. doi: 10.1002 / anie.198501801.
  • Hamed RB, Gomez-Castellanos JR, Henry L, Ducho C, McDonough MA, Schofield CJ (enero de 2013). "Las enzimas de la biosíntesis de β-lactámicos". Informes de productos naturales. 30 (1): 21–107. doi: 10.1039 / c2np20065a. PMID23135477.

120 ms 8.5% Scribunto_LuaSandboxCallback :: coincidir 120 ms 8.5% Scribunto_LuaSandboxCallback :: callParserFunction 100 ms 7.0% Scribunto_LuaSandboxCallback :: encontrar 100 ms 7.0% Scribunto_LuaSandboxCallback :: getExpandedArgument 100 ms 7.0% MSCunto_LuaSandbox 80 : sub 60 ms 4.2% [otros] 320 ms 22.5% Número de entidades de Wikibase cargadas: 1/400 ->


Antes de tomar

La penicilina puede ser muy eficaz si se usa adecuadamente. Aun así, hay casos en los que el fármaco no es eficaz para eliminar una infección. En tales casos, la prueba de sensibilidad a los antibióticos (también conocida como prueba de sensibilidad a los antibióticos) puede usarse para determinar si la infección de una persona responde a la penicilina.

La prueba comienza con el cultivo de bacterias extraídas de un hisopo de líquido corporal y luego exponiendo directamente las bacterias a varios tipos de penicilina en un laboratorio. Las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos se utilizan a menudo para personas con neumonía adquirida en la comunidad que tienen un alto riesgo de enfermedad grave o muerte.

Precauciones y contraindicaciones

Las penicilinas están contraindicadas si ha tenido una alergia previa a algún medicamento de la familia de las penicilinas. También debe usarse con extrema precaución si alguna vez ha tenido una reacción grave de hipersensibilidad al fármaco en el pasado, incluida la anafilaxia, el síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) o la necrosis epidérmica tóxica (NET).

Si ha tenido una reacción alérgica a la penicilina G o la penicilina V en el pasado, puede ser, pero no necesariamente, alérgico a las penicilinas semisintéticas como la amoxicilina o la ampicilina.

Otros antibióticos betalactámicos deben usarse con precaución en personas con alergia a la penicilina, ya que existe un riesgo, aunque leve, de una alergia de reacción cruzada. Esto incluye antibióticos de cefalosporina como Keflex (cefalexina), Maxipime (cefepime), Rocephin (ceftriaxona) y Suprax (cefixima).

Si le preocupa que pueda ser alérgico a la penicilina, puede hacerse una prueba de alergia cutánea para ver si reacciona a una pequeña cantidad del medicamento que se coloca debajo de la piel.

La penicilina también debe usarse con extrema precaución si tiene insuficiencia renal aguda (riñón). La penicilina se excreta principalmente a través de los riñones y la función renal disminuida puede hacer que el fármaco se acumule a niveles tóxicos. La consiguiente sobredosis de penicilina puede provocar síntomas de agitación, confusión, estupor, espasmos anormales y, en casos raros, coma.


Cómo ha influido el descubrimiento de la penicilina en la medicina moderna

El descubrimiento de la penicilina fue sin duda uno de los descubrimientos científicos más importantes de la historia reciente. Sin embargo, a pesar de que la penicilina tiene una gran influencia en la medicina moderna, la penicilina se descubrió accidentalmente. Fue descubierto por Alexander Fleming en 1928, cuando después de regresar a su laboratorio de Londres después de unas vacaciones de dos semanas, notó que había una zona alrededor de un hongo invasor en una placa de agar en la que las bacterias no crecían. Después de examinar el moho, notó que pertenecía al género Penicillium y llamó al agente activo penicilina. Al examinar el moho, notó que la penicilina tenía un efecto antibacteriano sobre los estafilococos (las bacterias de la placa de agar).

A pesar de que Fleming interrumpió los estudios de penicilina en 1931, Howard Florey y Ernest Chain, dos investigadores de la Universidad de Oxford, completaron los estudios de penicilina.Luego, en 1940, con la ayuda de Norman Heatley, quien pudo extraer penicilina de grandes volúmenes de filtrado de los recipientes de fermentación, Florey pudo llevar a cabo experimentos cruciales con la penicilina. Los experimentos demostraron que la penicilina experimental, elaborada a partir de su proceso de producción y purificación, tenía la potencia suficiente para proteger a los organismos de los estreptococos, un tipo de bacteria. Esto se logró porque los experimentos tenían 8 ratones inyectados con Streptococcus y luego 4 de estos ratones con penicilina, mientras que los otros cuatro se dejaron como controles. Todos los ratones que quedaron como controles murieron, pero los cuatro que fueron tratados con penicilina sobrevivieron. Se llevaron a cabo más pruebas que demostraron la efectividad de las penicilinas en el tratamiento de infecciones bacterianas, el primer receptor humano de penicilina fue Albert Alexander que presentaba una infección potencialmente mortal, la administración de penicilina produjo mejoras significativas en su condición. Sin embargo, lamentablemente, debido al suministro limitado de penicilina, murió unas semanas después.

El descubrimiento de la penicilina cambió significativamente el curso de la medicina moderna, porque debido a las infecciones por penicilina que antes eran intratables y que amenazaban la vida, ahora se trataban fácilmente. Estas enfermedades incluyen amigdalitis, bronquitis y neumonía, todas potencialmente mortales si no se tratan, pero con la ayuda de la penicilina las posibilidades de supervivencia aumentan significativamente. Incluso desde la Segunda Guerra Mundial, la penicilina fue crucial para salvar millones de vidas, ya que redujo la tasa de mortalidad por neumonía bacteriana en los soldados del 18% al 1% y salvó la vida de 1/7 soldados heridos del Reino Unido. Además, la penicilina no solo ha cambiado directamente el mundo de la medicina, al tratar algunas infecciones bacterianas, también llevó a la creación de más de un centenar de otros antibióticos que ayudan a mejorar la calidad de vida de las personas que sin los antibióticos estarían sufriendo la vida. -enfermedades potencialmente mortales. Es muy probable que todos en su vida se hayan beneficiado significativamente del descubrimiento de la penicilina.

Sin embargo, la brillantez de los antibióticos ha resultado ser su debilidad. A medida que se usaban más antibióticos para tratar infecciones, las bacterias comenzaron a adaptarse para sobrevivir del antibiótico, lo que lo hacía menos efectivo. Sin mitigación, la resistencia a los antibióticos se convertirá en una amenaza global en las próximas décadas. Esto significa que los antibióticos ya no son tan confiables para curar nuestras infecciones y hace que la posible era de resistencia a los antibióticos que pronto podría estar sobre nosotros sea muy desalentadora. Si los antibióticos se usan al ritmo actual y la resistencia bacteriana continúa, las personas son más susceptibles a enfermedades que amenazan la vida, lo que posteriormente reduciría significativamente la esperanza de vida de las personas. Ya existen enfermedades resistentes a los antibióticos, por ejemplo MRSA que, aunque no siempre pueden ser mortales, pueden causar infecciones secundarias graves y, debido a que son resistentes a los antibióticos, es muy difícil de tratar y se clasifica como una "superbacteria".
En conclusión, creo que la penicilina es uno de los descubrimientos científicos recientes más importantes, por lo influyente que fue para cambiar la forma en que tratamos las infecciones. El hecho de que la penicilina fuera descubierta accidentalmente pone de relieve cómo un avance científico puede ocurrir en cualquier momento y los científicos nunca deben darse por vencidos. La crisis de resistencia a los antibióticos destaca lo peligroso que es un mundo sin antibióticos y, por lo tanto, muestra lo importante que fue y seguirá siendo el descubrimiento de la penicilina en el futuro.

Finalista del Concurso de escritura científica de las escuelas, Trinity Term, 2020



Comentarios:

  1. Mozes

    Por favor, manténgase al punto.

  2. Gustave

    Creo que están equivocados.

  3. Mor

    Pronta respuesta)))

  4. Porfiro

    Tienes toda la razón. En él, algo es y es una excelente idea. Está listo para apoyarlo.

  5. Amoux

    En vez de criticar escribe las variantes.



Escribe un mensaje